ADC、双特异性抗体将要崛起？听邱录贵教授深度解读MM新药进展！

多发性骨髓瘤（MM）是一种起源于浆细胞的血液系统恶性肿瘤，好发于老年患者，发病率有逐年增高的趋势。且尽管随着研究及治疗的进展，患者仍然存在治疗后复发进展。2020年美国血液学会（ASH）年会，在MM领域，针对细胞表面B细胞成熟抗原（BCMA）靶点的新药的研究和新型靶点的研究成为热点。医学界血液频道特邀邱录贵教授对今年ASH上MM的新药研究进行解读。

靶向BCMA ADC药物热度持续

近两年，ADC药物成为肿瘤领域探讨的热点。在我国，血液肿瘤领域第一个上市的ADC药物维布妥昔单抗，它是一种靶向于CD30的ADC，用于治疗难治复发的经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）以及CD30阳性的复发/难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）。

在MM领域，目前ADC药物的主要靶点是BCMA，此前葛兰素史克（GSK）的belantamab mafodotin在MM取得了令人鼓舞的成绩，在既往接受过至少4种疗法（包括抗CD38单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂等）的R/R MM成人患者中取得了良好的疗效。

今年的ASH上，新型ADC药物MEDI2228的首次人体试验的研究结果公布，作为抗BCMA的ADC，MEDI2228在临床前模型中单药治疗的疗效和选择性明显优于硼替佐米。低剂量的MEDI2228和硼替佐米通过调控RAD51（一种DNA损伤及修复蛋白）来发挥协同诱导药物敏感和耐药性MM细胞凋亡的作用。本次研究一共入组了82例R/R MM患者，至少接受过3种抗MM治疗。该研究的治疗总有效率达到65.9%，24.4%的患者获得了非常好的部分缓解。

治疗的毒性上，比较常见的是视力损害，这也是ADC类药物常见的毒性，另外还有血小板减少等等，但是没有发生死亡病例。这一研究为MEDI2228的临床研究提供了进一步支持，MEDI2228有望成为改善MM患者预后的重要的新一代免疫疗法。

▎研究简介：

靶向BCMA的ADC（MEDI2228）用于复发/难治性多发性骨髓瘤患者的首次人体试验（Oral 179）

该研究探索了MEDI2228在R/R MM患者中的安全性、药代动力学以及临床疗效。入组患者要求至少接受过3种抗MM治疗（包括蛋白酶体抑制剂PIs，免疫调节剂IMiDs，单克隆抗体mAb）后的复发患者。

截至2020年5月，共82例R/R MM患者纳入该临床试验。治疗总有效率（ORR）为65.9%，非常好的部分缓解（VGPR）率为24.4%，部分缓解（PR）率为39%。最大耐受剂量为0.14mg/kg Q3W,在这一剂量下治疗相关毒副反应（AEs）超过20%，主要包括畏光（53.7%）、血小板减少（31.7%）、皮疹（29.3%）、谷氨酰转移酶增高（24.4%）、干眼症（19.5%）和胸腔积液（19.5%）。在该剂量下36例患者因AEs（n=24）、疾病进展（n=8）、病人意愿（n=2）、研究者决定（n=1）、死亡（n=1）等原因中断临床试验。

靶向BCMA双特异性抗体前景广阔

提到靶向BCMA相关的双特异性抗体，具有代表性的是安进公司开发的AMG420，该药疗效良好。但是AMG420半衰期较短，需要持续用药，给患者带来了不便。后来研究者将药物的结构进行了修改，增加了Fc片段，延长了它的半衰期，也就是现在的AMG701。目前AMG701的注册临床试验即将在中国启动，由我来牵头进行。

目前，在MM领域，双特异性抗体发展非常迅速，今年ASH年会上报道了再生元公司的REGN5458最新研究数据，REGN5458是BCMAxCD3双特异性抗体，可同时结合MM细胞表面的BCMA和T细胞表面的CD3受体。

总体来看，这一研究取得了不错的疗效。研究采用4+3剂量递增的设计，一共入组了45例患者，所有患者都经过了多线治疗，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单抗。药物安全性良好，常见的治疗相关毒性是CRS，发生率低于40%。

所有剂量水平组的ORR为35.6％。而最高剂量组的ORR水平达到60％，其中81.3％的应答者至少达到了非常好的部分应答，31.3％的患者具有完全缓解，髓外浆细胞瘤患者的ORR为16.7％。

本次更新的数据显示，REGN5458是一个安全有效的用于R/R MM的双体异性抗体，目前正在已经启动II期临床实验，其结果值得期待。

▎研究简介：

REGN5458治疗R/R MM患者达到深度和持续的缓解（Oral 291）

该研究的主要目标是确定REGN5458的安全性、耐受性和剂量限制性毒性（DLT）。该I期研究遵循标准的4+3剂量递增设计。入组患者在既往接受≥3线系统治疗后出现进展性MM。每周给药一次REGN5458治疗，随后维持治疗阶段改为每两周给药一次。

截至2020年6月15日，45例患者接受REGN5458治疗。入组时的中位年龄为64（范围：41-81）岁。既往接受系统治疗的中位线数为5（范围：2-17）；32例（71.1％）患者接受过自体造血干细胞移植；所有患者均对抗CD38单克隆抗体无效；6.7％的患者为三线耐药；33.3％的患者为四线耐药，53.3％的患者为五线耐药。REGN5458的剂量以六个剂量水平递增（3mg-96mg）。中位随访时间为2.37个月。

最常见的治疗相关不良事件（TRAE）包括细胞因子释放综合征（CRS；37.8％）、疲劳（17.8％）、恶心（17.8％）和肌痛（13.3％）。1例患者发生＞3级与治疗相关的神经系统事件。4例患者因AE停药，其中，1例患者出现4级急性肾损伤。

所有剂量水平的ORR为35.6％（最高剂量水平为60％），其中，81.3％的缓解者至少达到了非常好的部分缓解，31.3％的患者达到完全缓解（CR）。43.8％缓解者的DOR＞4个月，18.8％缓解者的DOR＞8个月。髓外浆细胞瘤患者的ORR为16.7％。

TNB-383B是一款同时靶向BCMA和CD3的双特异性抗体，也是用于R/R MM领域。本次公布的研究中，共入组38例患者，这些患者接受过至少3种治疗方案，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和抗CD38单克隆抗体。总体安全性和耐受性是良好的，常见AE仍然是贫血（16%），CRS占21%，头痛13%。

患者最大耐受剂量可以达到40mg，没有发生停药和减量的情况，在≥5.4mg的剂量下观察到初步ORR为52％（12/23），尽管每3周给药一次，观察到较好的缓解和持久的时间能够达到24周。目前研究还在进行中，这是一个初步的结果。但可以看到TNB-383B的前景还是很广阔的。

▎研究简介：

BCMA x CD3双特异性T细胞重定向抗体TNB-383B用于复发/难治性多发性骨髓瘤治疗I期试验（Oral 293）

这是一项剂量递增和剂量扩展的I期研究，入组的为R/R MM患者，已经接受过至少3种治疗方案。研究的主要目标是确定TNB-383B的安全性/耐受性和临床药理作用，并确定MTD/RP2D。

截至2020年7月13日，有38位受试者服用了TNB-383B（0.025–40mg）。研究数据显示：TNB-383B的最大耐受剂量为40mg，无需分步/分批给药。在≥5.4mg的剂量下观察到初步ORR为52％（12/23），尽管每3周给药一次，仍观察到较好的缓解和持久的（长达24周）反应。

常见AE是贫血（16%），CRS占21%，头痛13%。ORR为52%（12/23），包括6个PR，3个VGPR和3个CR。

新型靶点双特异性抗体值得期待

除了BCMA x CD3靶点的双特异性抗体，本次ASH上公布了两个新型靶点的双特异性抗体，其中一个是靶向G蛋白偶联受体C家族5D（GPRC5D）和CD3的双特异性抗体Talquetamab（JNJ-64407564）。

本次报告的研究中，一组患者通过静脉注射给药，ORR可达78%，另一组患者通过皮下注射给药，ORR达到67%。对于既往经多线治疗的R/R MM患者，该药物可以获得令人鼓舞的临床疗效，且安全性可控。GPRC5D是一个创新多发性骨髓瘤靶点，它在多发性骨髓瘤细胞中高度表达，并且与不良预后因子相关。Talquetamab是目前唯一靶向这一靶点的在研双特异性抗体。

可以说这一项first in human的临床试验结果给了我们非常大的鼓舞，以GPRC5D作为靶点的双特异性抗体的药物，现在看是非常有前景的。

▎研究简介：

Talquetamab，GPRC5D x CD3双特异性抗体用于R/R MM患者的首次人体试验（Oral 290）

该研究纳入接受当前已有治疗方案后疾病进展或不可耐受已有治疗方案的MM患者，且这些患者的疗效可以被量化评估。研究的主要目标是通过评估确定Talquetamab的安全性并确定2期推荐剂量（RP2D）。

截至2020年7月20日，有137例患者接受了Talquetamab治疗，102例为静脉注射（IV）（0.5-180µg/kg），35例为皮下注射（SC）（5-800µg/kg）。患者入组时中位年龄为64岁（33-80）。中位至诊断时间为6.5年（0.9-27），中位治疗线数为6（2-20）。

最常见的所有等级AE为贫血（50％）、CRS（47％）、中性粒细胞减少症（45％）和淋巴细胞减少症（40％）。最常见的3-4级AE是淋巴细胞减少症（37％）、贫血（27％）和中性粒细胞减少症（25％）。

静脉注射的剂量为20-180µg/kg，ORR为78％（14/18；2例待确认）。皮下给药剂量为135-405µg/kg，ORR为67％（8/12）。反应始于1.0µg/kg，中位起效时间为1个月（0.2-3），36/46例患者的中位缓解持续时间未达到（4例患者在15个月以上才有治疗反应；最长23个月以上）。

本次ASH年会上公布的另一项针对新靶点的双特异性抗体是靶向FC受体-同源5（FcRH5）的药物BFCR4350A治疗多线治疗后R/R MM患者的全球Ⅰ期临床研究，（BFCR4350A）是一种靶向骨髓瘤细胞上的FcRH5和T细胞上的CD3的同类首个FcRH5xCD3双特异性抗体。

该研究共入组经多线治疗的R/R MM患者53例，其中51例患者可评估疗效：剂量≤3.6/20mg人群无反应；＞3.6/20mg人群中，ORR达53%（18/34）。可以说BFCR4350A单药治疗R/R MM表现出很好的前景，安全性可控。该药在高危细胞遗传学、三级难治和（或）先前暴露于抗CD38药物、CAR-T或ADC药物的患者中观察到深度和持久的反应；治疗相关毒性是可控制的。

▎研究简介：

BFCR4350A用于复发/难治性多发性骨髓瘤治疗的初步疗效和安全性（Oral 292）

该研究是一项正在进行的多中心I期临床试验，研究所有入组患者均为R/R MM，入组时已经没有合适的治疗方法可用。在剂量爬坡中，21天为一个治疗周期（Q3W），通过静脉输注接受BFCR4350A治疗。

截至2020年4月13日，研究纳入51例患者，中位年龄62岁（33-80岁），中位治疗线数6线（范围2～15），其中66.7%的患者为3级难治，94.1%的患者对最后一次治疗无效。

共有46例患者可以评估疗效，在剂量3.6/20mg以上水平显示出疗效，＞3.6/20mg人群中，ORR达53%（18/34）。

几乎所有患者（49/51）发生了≥1治疗相关AE，最常见的治疗相关AE为CRS，大多数CRS事件（49/58，84.5%）在2天内缓解。