携带SIGLEC12基因突变可增加癌症风险

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随着人类平均寿命的延长以及环境污染的加剧，癌症的发病率也在逐年上升。癌症的发生发展与许多因素相关，比如年龄、生活习惯和生活环境等等，但实际上，相对于自然界中的其他动物，人类罹患癌症的风险要大得多！

最直观的一个例子就是，与基因相似度高达99%的人类近亲——黑猩猩相比，即使没有已知的风险因素，如遗传倾向或吸烟等，人类表现得更容易发展为晚期癌症。

那么，造成这一现象的具体原因又是什么？

2020年12月8日，美国加州大学圣地亚哥分校的研究人员在 FASEB BioAdvances 杂志上发表题为：Human-specific polymorphic pseudogenization of SIGLEC12 protects against advanced cancer progression 的研究论文，对这一现象做出了解释。

这项研究表明，人类特有的进化基因突变可能是造成人类癌症高发的原因之一。研究发现，人类进化过程中，一个名为 SIGLEC12 的基因已在三分之二的人被淘汰，但对于其余三分之一的人来说，这个基因已经失去控制，并使得他们罹患晚期癌症的风险增加了一倍！

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Siglecs是一类细胞表面受体家族，通常在固有免疫细胞上表达，且常常带有唾液酸（Sias）的结合配体。大多数CD33相关的Siglecs（CD33rSiglecs）具有免疫抑制功能，调节免疫细胞的多种信号通路，进而影响免疫细胞的活化。

SIGLEC12基因编码在上皮细胞上表达的Siglec‐12蛋白，具有几个独特的人类特征：①固定的纯合错义突变，使其天然配体识别功能失活；②多态移码突变使得全球60%-70%的人不表达这一蛋白；③基因组特征显示出一种倾向于假基因的状态的负选择性扫描。

实际上，在正常情况下，编码这种功能失调蛋白质的基因会随着时间的推移而被身体清除，这也使得全球大约三分之二的人体内并不会产生Siglec-12蛋白。但该基因在剩下1/3的人群中仍然存在，且长期以来SIGLEC12基因对人类晚期癌症发生率的影响一直未被人所知。

在一项对正常和癌变组织样本的研究中，研究团队发现，与不能产生Siglec-12蛋白的人相比，大约三分之一仍能产生Siglec-12蛋白的人一生中罹患晚期癌症的风险是前者的两倍多。

研究团队发现，尽管失去了典型的唾液酸结合，Siglec‐12仍然招募Shp2并加速小鼠的肿瘤生长。因此，研究团队假设功能障碍的Siglec‐XII促进了人类癌症的进展，这与已知的Shp2‐依赖性癌症的致瘤特征相关。

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研究团队使用免疫组化方法检测组织芯片上Siglec‐12的表达，并将Siglec‐12转染到PC‐3前列腺癌细胞，并测定富含Siglec‐12的基因的转录。此外，他们还确定了四种不同癌症队列的基因组SIGLEC12状态。最后，建立了人尿上皮细胞的点阵分析，以确定Siglec‐12的表达量与非表达量。

研究结果表明，过表达的SIGLEC12无癌细胞系丰富了与癌症进展相关的基因的转录。虽然Siglec‐12如预期的那样在30-40%的正常上皮细胞中检测到，但在约80%的晚期癌中表现为强表达。

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值得注意的是，超过80%的晚期结直肠癌患者具有功能表达的SIGLEC12等位基因，这些患者的预后比其他没有该基因的患者更糟糕。这意味着，晚期癌症更可能发生在那些基因组具有完整的SIGLEC12基因的个体中。

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与此同时，研究人员还在小鼠身上验证了这一发现。他们构建了能稳定表达Siglec-12蛋白的肿瘤细胞系，并将其接种到小鼠模型上，与不表达Siglec-12蛋白的对照组相比，前者的肿瘤生长速度要快得多。

对此，文章的通讯作者Nissi Varki博士表示：“这些结果表明，仍能产生这种蛋白质的少数人罹患晚期癌症的风险要比普通人要大得多。”

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总而言之，这项研究表明SIGLEC12基因的异常表达是导致部分人群晚期癌症高发的罪魁祸首之一，更重要的是，这一发现对癌症患者的预后、诊断和治疗都有重要意义。

如今，文章的通讯作者Nissi Varki博士等人已经开发出一种尿液测试，可以用来检测癌症患者是否表达Siglec-12蛋白。未来他们将进一步开发针对Siglec-12蛋白的抗体，以此选择性地将化疗药物输送到SIGLEC12基因的异常表达的肿瘤细胞，而不会对其他正常组织细胞造成损伤。

论文链接：
https://doi.org/10.1096/fba.2020-00092