为何PD-1提倡早用 靶向药却不一定？其中大有门道

近年来，肿瘤药物越来越多。除了传统的放化疗，还有以EGFR、ALK、ROS1等为代表的几十个靶向药，和以PD-1、PD-L1、CTLA-4为代表的近十个免疫治疗药物，琳琅满目，争奇斗艳。相比于传统放化疗，靶向和免疫药物的副作用更小、生存期更长，因此受到广大肿瘤患者的热烈欢迎。

 

新药多了，用药时机要有讲究。患者们经常问一个问题：什么时候该用靶向药，什么时候该用免疫药？今天，我们来讨论一下这个用药时机问题。

 

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PD-1类药物：同等条件下

建议要早用

 

随着PD-1抗体药物的普及，早期、中期和晚期癌症患者都可以考虑使用免疫治疗药物。跟靶向药不同，免疫治疗药物一旦起效，有长期生存甚至临床治愈的可能，这也是免疫药物最吸引人的地方。

 

目前，多种临床数据表明：PD-1这类免疫治疗药物，越早使用，临床获益越大。

 

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早期患者：手术前、手术后

还是复发后？

 

对于可手术的早期患者，PD-1抗体可以在手术前用（新辅助免疫治疗），也可以在手术后用（辅助免疫治疗），到底怎么选？

 

关于这个问题，多项临床数据表明：相比于手术之后的辅助治疗，术前新辅助治疗可以延长生存期。

而对于已经手术切除的患者，把PD-1抗体作为辅助治疗，和等到疾病复发转移以后再用PD-1抗体，哪个生存期更长，近期也有大数据来支持：术后辅助的患者生存期更长。

 

2019年底，法国的Rachael Batteson教授进行了一项汇总研究，比较了用PD-1抗体作为手术后辅助治疗和等到复发以后再用PD-1抗体治疗的患者临床数据，汇总在一起，做了一个数学模型分析：

 

 

 

早用PD-1抗体可以将手术切除的3期恶性黑色素瘤患者的复发转移风险下降46%，更重要的是可以将长期生存率（临床治愈率）提高32%。

 

在另外一个近千人参与的用CTLA-4抗体伊匹木单抗辅助治疗对比早晚用药的临床试验中，早用这一组，生存曲线的平台期明显高于晚用这一组，具体如下：

 

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中晚期患者：越早越好

 

中晚期的实体瘤患者，假如要用PD-1抗体，到底是一线使用还是二线、三线替补上去使用，答案同样很明确：肺癌、肾癌、恶性黑色瘤、肝癌、尿路上皮癌等多种实体瘤中，PD-1抗体单用或者联合化疗或者联合抗血管生成药物，均已经成为一线治疗的标准方案，之所以成为一线治疗的标准方案，正是由于早用相比于晚用这一组，明显延长中位总生存时间。

 

比如在Keynote042研究中，无EGFR、ALK突变的PD-L1表达阳性的非小细胞肺癌患者，一组是一线就接受帕博利珠单抗药，另一组是先接受化疗、化疗失败后允许用帕博利珠单抗药（等于说这一组其实是后用K药），1274例患者参与了该临床试验，最终证实：先用K药这一组，中位总生存时间明显更长，从12.1个月延长到了16.7个月。

 

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靶向药：需要有甄别的早用

 

与免疫药相似，面对靶向药，许多患者也会就用药时机发起灵魂拷问：晚期患者，是一线使用，还是二线使用？对于可手术的早中期患者，是术后辅助治疗，还是复发后治疗？

 

首先，来谈谈一线二线的选择时机。与免疫治疗不同，对于晚期肿瘤患者，使用靶向药有效的患者，最终几乎都会耐药。许多靶向药一线使用或是后线使用，只要用过，总生存期一般也没有差异。当然，这情况不包括奥希替尼、ALK抑制剂等。

 

不过，总体来说，和那些由于各种原因，与压根没有上过靶向药的患者相比，用过靶向药的患者，生存期是明显延长的。

 

而对于可手术的早中期患者，是提前到术后辅助治疗，还是等到复发后治疗，也暂时没有明确结论。

 

比如，在今年的美国临床肿瘤学年会上，广东省人民医院吴一龙教授开展的EGFR靶向药辅助治疗临床试验给出了总生存期数据（摘要号：9005）：222名手术切除的中晚期EGFR突变阳性的肺癌患者，一组是手术后就开始吃吉非替尼等靶向药，吃满2年；另一组是先打化疗，等肿瘤万一复发转移了，再开始吃吉非替尼等靶向药，吃到耐药就换药（一般平均吃1年左右），中位随访观察了76.9个月（七年多），两组的中位总生存期无统计学差异，先吃靶向药这一组是75.5个月，后吃靶向药这一组是79.2个月。

 

事实上，截止目前，在绝大多数手术切除的实体瘤，手术后直接就用靶向药来巩固治疗和等到复发转移再用靶向药来治疗相比，没有总生存期和长期生存率上的差异。

 

需要指出的是，无论靶向药延不延长生存期，其在肿瘤治疗中的地位丝毫不受影响。首先，靶向药一般是口服用药，使用更方便。大量的临床应用经验提示，靶向药的不良反应相对较轻，副作用主要表现为皮疹。而化疗的不良反应主要为血液系统毒性、消化系统毒性，两类患者的生存质量相差很大。因此，靶向治疗具有更安全、更方便的特点，能显著改善患者生活质量。这对患者来说，也是至关重要的。

 

 

参考文献

[1]. ModellingSurvival of Patients Treated with Adjuvant Nivolumab Who Have Melanoma withLymph Node Involvement or Metastatic Disease After Complete Resection. PharmacoeconOpen. 2019. doi: 10.1007/s41669-019-00181-y

[2]. Managementof early melanoma recurrence despite adjuvant anti-PD-1 antibody therapy.Ann Oncol. 2020 May 6. pii:S0923-7534（20）39788-X.