替雷利珠单抗联合化疗为IV期鼻咽癌患者带来局部治疗机会及后续更多希望！
鼻咽癌是一类临床相对常见的头颈部恶性肿瘤，此类患者早期病情隐匿，确诊时往往已发展至疾病中、晚期。研究发现鼻咽癌具有免疫细胞丰富间质浸润，且89%-95%的鼻咽癌表达PD-L1，为免疫治疗在鼻咽癌中的应用提供了有力证据。随着研究的深入，鼻咽癌免疫单药及联合治疗都取得了较快的发展，为鼻咽癌患者带来更多的治疗选择。
本文分享一例鼻咽癌伴骨转移患者的诊治经过，新型PD-1抑制剂替雷利珠单抗联合化疗在新辅助治疗阶段表现出色，为患者带来了局部放疗的机会，而在局部治疗后的维持治疗阶段，该联合治疗方案依然持续发挥作用，以确切的疗效为患者带来更多希望。
临床病例
基本情况
一般资料：患者男性，19岁
主诉：右侧颈部淋巴结肿大1月
现病史：患者2020年1月发现右侧颈部淋巴结肿大，伴有回吸性涕血，无其他伴随不适。
既往史、个人史及家族史：无特殊。
体格检查：右侧颈部可触及3个直径约3cm大小肿大淋巴结，相互融合，质地硬，轻压痛，活动度差。
实验室检查：EBV-DNA 0copy/ml。
影像学检查：
鼻咽MR（2020年2月5日）：鼻咽癌，并右侧咽后淋巴结、右侧颈部多发淋巴结。胸部CT未见明显异常。
PET-CT（2020年2月17日）：鼻咽顶后壁、右侧壁黏膜增厚，范围约31mm×31mm×32mm，SUV 12.7，符合鼻咽癌表现；右侧颈部II-V区多发转移淋巴结，大者直径约40mm，如图1-1所示；右侧髂骨髂后上棘SUV 14.5，考虑骨转移，如图1-2所示。
病理诊断：鼻咽未分化型非角化癌。
临床诊断
鼻咽未分化非角化性癌（cT2bN2M1，右侧髂骨转移）
诊疗经过及评估
第一阶段：新辅助治疗
治疗方案：患者于2020年2月12日至2020年5月8日期间接受化疗联合免疫治疗，共4周期，其中C1方案为白蛋白紫杉醇400mg Q3W+洛铂40mg Q3W+替雷利珠单抗200mg Q3W（第一个疗程为外院予晚期鼻咽癌一线化疗方案，后转诊至我院，考虑后续行根治性放疗，故改用TPF新辅助化疗方案）；C2-4方案为多西他赛110mg Q3W+5-Fu 5.4g Q3W+顺铂36mg d1-3 Q3W+替雷利珠单抗200mg Q3W。
2周期后疗效评价：部分缓解（PR）
影像学评价：鼻咽MR（2020年3月24日），治疗前后MR变化见图2，可见鼻咽顶后壁黏膜增厚，范围约10mm*10mm；右侧颈部II-V区多发转移淋巴结，大者直径约10mm，病灶较前缩小。右髂骨转移瘤，直径约20mm，强化明显。
安全性评价：患者治疗期间耐受性良好，未出现明显不良反应。
第二阶段：放疗联合同期化疗
治疗方案：患者于2020年5月8日接受鼻咽放疗（IMRT 70Gy/33F）、右髂骨放疗（IMRT 50Gy/23F），同期接受1程化疗联合免疫治疗，方案为顺铂36mg d1-3 Q3W+替雷利珠单抗200mg Q3W。
放疗1月后复查疗效评价：部分缓解（PR）
影像学评价：鼻咽MR（2020年7月7日），治疗前后MR变化见图2，可见鼻咽顶后壁黏膜增厚，范围约5mm×5mm；右侧颈部II-V区多发转移淋巴结，大者直径约5mm，病灶较前进一步缩小。右髂骨转移瘤，直径约20mm，范围较前变化不大，强化较前减低。如图2-1（鼻咽部病灶）、2-2（右侧颈部淋巴结病灶）、2-3（右侧髂骨病灶）从左至右分别为治疗前（2020年2月17日）、4程治疗后（2020年3月24日）、放疗后1个月（2020年7月7日）。
安全性评价：患者治疗期间未出现明显不良反应。
第三阶段：维持治疗
治疗方案：患者于2020年7月16日至2020年11月30日期间接受维持治疗，共6疗程，方案为替雷利珠单抗200mg Q3W+卡培他滨1500mg d1-14 Q3W。
3周期后疗效评价：疾病稳定（SD）
影像学评价：鼻咽、骨盆MR（2020年9月24日）：可见鼻咽顶后壁黏膜增厚，范围约4mm×4mm；右侧颈部II-IV区多发转移淋巴结，大者直径约5mm，病灶较前变化不大。右髂骨转移瘤，直径约20mm，范围较前变化不大，强化较前减低；治疗前后MR变化见图3，从左至右依次为鼻咽部、右侧颈部淋巴结及右髂骨病灶。
安全性评价：患者治疗期间未出现明显不良反应。
病例总结
据2018年国际癌症研究机构报道，2018年全球新发鼻咽癌129079例，死亡72987例；其中中国新发鼻咽癌60558例，死亡31413例，占全球新发与死亡病例的一半。鼻咽癌有独特的地域特点和性别特点，我国南部、东南亚和北非等区域为高发地区，男性与女性患者的比例为2.4-2.8:1。
早期鼻咽癌多采用以鼻咽部根治性放疗为主的治疗方案，预后较好，5年生存率可达90%以上；但有接近60%的鼻咽癌患者初诊时已处于疾病中晚期，此类患者多需应用化疗，但化疗的临床获益有限。研究显示，晚期鼻咽癌一线化疗的总体有效率（ORR）约为42%-70.2%，患者的总生存期（OS）在20.9-28.5个月，提示化疗单药并不能有效控制患者肿瘤进展，鼻咽癌治疗仍存在未被满足的临床需求，寻找更高效、低毒的治疗手段成为鼻咽癌研究领域的迫切任务。
鼻咽癌肿瘤组织中有大量肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL），其独特的免疫微环境可能对免疫治疗具有潜在敏感度，鼻咽癌相关的早期研究也观察到了免疫检查点抑制剂（ICI）联合化疗更为显著的获益。鼻咽癌免疫治疗的探索虽仅有几年时间，但却取得了突飞猛进的发展。2017年，KEYNOTE-028研究提示，对于组织学确诊的局部晚期或转移性PD-L1阳性鼻咽癌患者，PD-1单抗显示出非常有前景的抗肿瘤活性。2018年中山大学肿瘤防治中心张力教授于国际知名学术期刊Lancet Oncol发表了一项免疫治疗鼻咽癌的Ib期研究结果，探索了复发/转移性鼻咽癌患者接受PD-1抑制剂一线联合化疗（吉西他滨及顺铂）治疗的疗效及安全性，研究结果显示，二者联合治疗方案的ORR达91%，提示了PD-1抑制剂与化疗联合可作为复发/转移性鼻咽癌的一线治疗方案。我国2020版《中国临床肿瘤学会（CSCO）鼻咽癌诊疗指南》也提出，免疫治疗被推荐为复发转移性鼻咽癌的一线治疗方案，这也是免疫治疗联合化疗首次作为一线治疗的推荐方案。
本例患者在确诊时遗憾地处于疾病晚期，无法直接进行局部放射治疗，但因骨转移为孤立病灶，有望通过新辅助治疗得到局部放疗的机会。替雷利珠单抗联合化疗的治疗方案，在新辅助治疗及局部治疗后的维持治疗阶段，在联合不同的化疗药物治疗过程中，均为患者带来了较好的疗效，且患者在治疗过程中安全性良好，未见明显不良反应，期待后续的替雷利珠单抗联合维持治疗能为这位初诊IV期的年轻患者带来临床治愈的希望。
本病例中应用的替雷利珠单抗是我国百济神州自主研发的PD-1抑制剂，其是针对PD-1的一种高亲和力和高特异性的人源化IgG4单克隆抗体，通过基因改造，修饰了抗体Fc段，避免了Fc段与FcγR+效应细胞的结合，最大限度地避免了抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）所导致的T细胞消耗，始终保持T细胞杀伤作用，显著增强了抗肿瘤活性。
RATIONALE 102研究评价了替雷利珠单抗单药用于中国复发转移性鼻咽癌患者的二线及以上治疗的疗效和安全性，ORR达43%，疾病控制率（DCR）达86%，无进展生存（PFS）为10.4个月，提示替雷利珠单抗单药治疗能够为患者带来良好的疗效。也正是基于该研究结果，替雷利珠单抗正式开启了鼻咽癌一线治疗的探索之路。RATIONALE 309研究是一项探讨替雷利珠单抗联合吉西他滨及顺铂方案一线治疗晚期或复发鼻咽癌的疗效及安全性的大型Ⅲ期多中心临床研究，期待该研究结果能够早日呈现，更好地造福中国的鼻咽癌患者。
病例思考
PD-1/PD-L1抑制剂的研究进展为多个瘤种提供了强有力的循证医学依据。基于鼻咽癌免疫微环境的独特之处，鼻咽癌的免疫治疗在近年来也获得了广泛关注并取得了可喜的疗效。本例患者年轻男性，初诊时处于鼻咽癌IV期，替雷利珠单抗联合化疗的方案，不但为患者带来了局部治疗的机会，还为患者在维持治疗中带来了较好的生存获益，期待患者能在后续的治疗中获得临床治愈的希望。也期待我国自主研发的PD-1抑制剂——替雷利珠单抗能够在鼻咽癌领域进行更深入的探索，获得更多的临床证据，为我国鼻咽癌患者带来更好的治疗希望！
