倍利妥®显著改善中国ALL患者预后

倍利妥®（贝林妥欧单抗）是全球首个且唯一CD3-CD19双特异性抗体，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准贝林妥欧单抗用于治疗微小残留病（MRD）阳性B细胞前体急性淋巴细胞白血病（BCP-ALL）儿童/成人患者和复发/难治性（R/R）BCP-ALL儿童/成人患者等多项适应证[1,2]。在2020年欧洲血液学年会（EHA）上首次报道的中国Ⅲ期研究也证实了贝林妥欧单抗在中国R/R BCP-ALL患者中良好的疗效和安全性[3]。可喜的是，贝林妥欧单抗也于12月8日在中国获批，我们特邀到研究发布的第一作者——南方医院周红升教授，对中国Ⅲ期研究结果进行了深度解读，并就贝林妥欧单抗在ALL治疗中的应用分享见解与观点。

作者分享

ALL是常见的白血病之一,在成人急性白血病中占15%~20%。通过几代人的努力，ALL取得了长足的进步，成人患者相较以往也取得了较好的治疗效果。如今在国际而言，ALL治疗已经进入了免疫治疗时代，然而中国患者仍以化疗为主，通过化疗诱导缓解的比例极高。但缓解后成人ALL复发率较高，临床病死率高。R/R ALL目前仍是血液科临床的棘手问题。在免疫治疗时代之前，R/R患者主要以化疗为主，患者的缓解获益、长期生存获益均极为有限。因此，免疫治疗给患者、研究者和临床医生都带来了新的希望。

贝林妥欧单抗作为首个BiTE技术药物，是免疫治疗药物发展的里程碑。在国际上很早就已开始应用，ALCANTARA、BLAST和TOWER等国外研究证实其对于ALL患者疗效显著，基于这些国外研究数据，美国FDA已批准贝林妥欧单抗用于治疗MRD阳性BCP-ALL儿童/成人患者和R/R BCP-ALL儿童/成人患者。来自TOWER研究的贝林妥欧单抗组亚洲人群（NCT02013167）和日本成人1b/2期研究的合并数据也显示[5]，亚洲人群的安全性和有效性与全球人群一致（中位OS为11.9个月，中位RFS为8.9个月）。因此，在中国III期临床研究开展之初，受试者、研究者都对其充满期待，希望我们中国受试者也能在整个过程中取得明显的获益。

结果不负众望，无论是通过我们单中心的数据，还是全国的整体数据，都可以观察到贝林妥欧单抗对中国成人R/R BCP-ALL患者同样惊艳的疗效和安全性数据。

从疗效角度而言，能让R/R患者再次获得缓解（CR/CRh率为45.6%），让患者获得桥接移植的机会。对于MRD阳性的患者，贝林妥欧单抗能有效清除MRD，使患者更好的生存（中位OS为9.2个月，中位RFS为4.3个月）。控制难治复发和MRD清除，这无论是对于移植前还是移植后，均能使患者取得巨大的获益机会。

从安全性角度而言，贝林妥欧单抗有三个方面的特点：第一，现货，患者无需等待，对于难治复发的患者而言，时间就是生命，所以这点极为重要；第二，贝林妥欧单抗的不良反应轻微，细胞因子释放综合征（CRS）程度较轻，患者使用过程中安全可靠；第三，贝林妥欧单抗在使用过程中，可随时停止，方便管理。

总体而言，中国和亚洲人群的安全性和有效性与全球研究一致，具有相似的疾病缓解率和良好的安全性特征，希望贝林妥欧单抗上市后可以造福更多中国ALL患者。

1-7.png

关键要点

在中国R/R BCP-ALL患者中：

  • 2个治疗周期内，完全缓解/完全缓解伴部分血液学恢复（CR/CRh）率为45.6%（41/90；95%CI [35.0，56.4]），包括37例患者CR和4例CRh

  • 患者中位总生存期（OS）为9.2个月（95%CI [6.5，11.7]），中位无复发生存期（RFS）为4.3个月（95%CI [3.2，9.4]）

  • 不良事件与国际其他研究基本一致

研究背景：

BCP-ALL患者预后不良，长期生存率低于10%

成人R/R BCP-ALL预后不良，长期生存率低于10%。贝林妥欧单抗是全球首个同时靶向CD19和CD3的双特异性BiTE抗体，可以同时结合肿瘤细胞表面的CD19和T细胞表面的CD3，从而激活静止的T细胞，达到杀伤病变细胞的目的。国际Ⅲ期TOWER研究显示[4]，与化疗相比，贝林妥欧单抗治疗BCP-ALL患者OS获益更大，是化疗组的近2倍（7.7个月 vs 化疗4.0个月）。

研究设计：

纳入R/R BCP-ALL成人患者

研究纳入18岁以上患者，每周期42天（前28天连续静脉注射贝林妥欧单抗，后14天停药），患者最长接受5个周期的贝林妥欧单抗治疗。

给药方案：第1个疗程前7天的剂量为9μg/天，随后8-28天及后续周期的剂量增加至28μg/天。患者可在任何周期的贝林妥欧单抗治疗结束后接受异基因造血干细胞移植（图1）。

入组标准：包括诱导治疗后原发性难治性患者或首次缓解后12个月内复发的患者、接受同种异体造血干细胞移植后12个月内复发的患者、首次挽救治疗或更多治疗后的R/R患者，所有患者的骨髓原始细胞需>5%。

排除标准：既往或现在患有临床相关中枢神经系统疾病或孤立髓外疾病的患者。第1疗程前7天和第2疗程前3天之后，可在住院或门诊时给予贝林妥欧单抗。

1-6.png

图1 研究设计

患者基线特征：

患者性别均衡，平均年龄为35岁

2017年10月18日至2019年4月12日，中国23家研究中心筛选了123例患者，按照纳排标准入组了90例患者，在研究期内患者均完成了≥1个疗程的贝林妥欧单抗治疗，并通过中期分析进行了安全性随访。

患者性别均衡（47%男性），平均年龄为35岁（SD=15岁；年龄区间：18-74岁）；39%的患者首次复发且缓解持续时间<12个月，14%既往接受过造血干细胞移植，21%既往接受过≥2次挽救治疗。截止到中期分析，共43例患者（47.8%）继续研究，47例患者（52.2%）退出研究（图2）。

1-5.png

图2 患者基线特征

研究结果：

贝林妥欧单抗提高CR/CRh率，延长患者生存期

在2个治疗周期内，CR/CRh率为45.6%（41/90；95%CI [35.0，56.4]），包括37例患者CR和4例CRh（图3）。

1-4.png

图3 治疗2个治疗时的缓解结果

患者中位OS为9.2个月（95%CI [6.5，11.7]）（图4），中位RFS为4.3个月（95%CI [3.2，9.4]）。在治疗期内41例患者获得CR/CRh，9例（22.0%）在缓解期接受了造血干细胞移植。

1-3.png

图4 患者总体生存

在安全性方面，贝林妥欧单抗在中国患者中的稳态平均血清浓度（Css）和全身清除率在既往全球和日本临床研究报告的成人浓度范围内。在第1疗程中，28μg/天剂量的平均Css（SD）为488（260）pg/mL。不良事件与其他研究基本一致（图5）。

1-2.png

图5 治疗相关不良事件

1-1.png               

周红升

血液科副主任医师，硕士研究生导师

南方医院血液科副主任医师 
硕士研究生导师，急淋亚专科主任 
广州市珠江科技新星 广东省杰出青年医学人才 
广东省医学会血液病青委会副主任委员 
广东省医学会血液病分会委员兼秘书 
中华医学会血液分会诊断学组委员 
广东欧美同学会青年分会理事 
广东医师协会血液科分会委员 
中国整合血液专业委员会委员 
国家自然科学基金评审专家

 

参考文献

[1] https://www.drugs.com/history/blincyto.html.

[2] https://www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-blincyto-贝林妥欧单抗-precursor-b-cell-acute-lymphoblastic-leukemia-4115.html.

[3] EHA Library. Wang J. 06/12/20; 294318; EP399.

[4] Kantarjian H, et al. N Engl J Med. 2017 Mar 2;376（9）:836-847.

[5] EHA Library. Yukio Kobayashi. 06/12/20; 294318; EP415.