新型STAMP抑制剂Asciminib III期研究结果发布 为CML患者带来新希望

2020年12月5日~8日，第62届美国血液学年会（ASH）首次以线上形式召开，汇集了世界各地的血液肿瘤专家，并公布了多项重磅研究结果。多中心、开发标签、前瞻性Ⅲ期研究ASCEMBL研究显示，STAMP（专门针对ABL肉豆蔻酰口袋）抑制剂Asciminib对≥2种TKI治疗后的慢性期慢性髓细胞白血病（CML-CP）的疗效优于博舒替尼（BOS），并入选今年ASH会议的重磅研究（LBA），为CML患者提供了新的治疗选择。【肿瘤资讯】特别邀请了北京大学人民医院的江倩教授针对CML患者后线的治疗以及ASCEMBL研究的详细内容等话题进行了专访，详情如下。

 

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国内TKI种类有限，CML治疗仍存在未被满足的临床需求

江倩教授：目前绝大多数的CML患者都能对TKI治疗产生较好的疗效和耐受性，但仍然有少数患者在治疗过程中出现耐药或不耐受，从一线治疗换成二线、三线甚至四线治疗，部分患者甚至会在不同的TKI里进行轮换。综合来看，约20%的患者对一线和二线治疗接连表现出耐药或不耐受。一般而言，这种情况下二代TKI也并不十分有效。因此，这部分≥2种TKI治疗失败的患者，是一个未满足需求非常大的群体。目前在中国获批上市的TKI药物仅有一代和二代，包括伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼以及去年新上市的国产TKI氟马替尼，博舒替尼、普纳替尼等药物尚未在中国上市，有限的药物导致仍有部分患者临床需求未被满足。

博舒替尼被批准用于CML的二线治疗，在西方国家常常被用作对一代TKI伊马替尼以及二代TKI达沙替尼、尼洛替尼疗效不好或不能耐受情况下的二线及三线治疗，显示出比较好的耐受性和疗效。ASCEMBL研究就是基于这样的未满足需求来设计的，入组患者为对至少2种既往TKI耐药或不耐受的患者，进行2:1随机分配，接受40 mg BID的Asciminib或者500 mg QD的博舒替尼，目的在于为CML后线治疗带来更多选择。

ASCEMBL研究显示Asciminib主要分子学反应率明显增加，安全性良好

江倩教授：今年ASH公布了ASCEMBL的主要研究终点结果，即第24周时的主要分子学反应（MMR）率，结果显示在第24周时使用Asciminib的MMR率为25%，而使用博舒替尼的MMR率为12%，可以说在第24周时Asciminib的MMR差不多增加了一倍。另外，在完全细胞遗传学反应（CCyR）和分子学反应MR4的数据上，两药有着类似的差距。因此，无论使用哪种分子标准，与博舒替尼相比，Asciminib在这个主要终点方面都具有明显的优效性。

安全性方面，Asciminib组绝大多数患者可以长期维持用药，Asciminib组因为不良反应而停药的患者比例是6%，博舒替尼组是21%。博舒替尼的胃肠道反应明显，Asciminib除了高血压、血小板减少发生率略高，其他不良反应均低于博舒替尼。

获得分子学反应是CML治疗过程中一个非常大的追求目标，通常深度分子学反应与疾病稳定性相关。因子在治疗期间，需要监测融合基因定量水平，观察能否持续下降并保持深度反应水平。把深层分子学反应作为对一线、二线治疗疗效不佳或不能耐受的CML患者三线治疗的研究终点，体现了研究者对疾病控制深度的追求。ASCEMBL研究结果表明，Asciminib对于至少2种既往TKI耐药或不耐受的CML患者，不但耐受性良好，有效性也更强，有更长期的疾病控制的可能性。

Asciminib独特作用机制，未来应用前景广阔

江倩教授：Asciminib的作用机制不同于普纳替尼、耐克替尼（HQP1351），后两者是与ATP竞争结合，抑制BCR/ABL的活性，Asciminib是通过改变BCR/ABL的构型，抑制BCR/ABL的活性，靶向性更强，脱靶效应降低，因此安全性更好。从有效性来看，目前不能按照传统的几代TKI来定位Asciminib，但这几种药物都有很强的BCR/ABL抑制活性，这种情况下比的就是安全性。ASCEMBL研究显示，Asciminib具有很好的安全性，患者耐受性良好。同时，Asciminib的作用机制不同于以往药物如普纳替尼或者其他的三代TKI，可能与其他TKI联合产生协同作用，进一步增强有效性，同时不增加不良反应。特别是对于CML的后线治疗，患者血液学不良反应明显。因此Asciminib优势显著，应用前景广阔。

在这次ASH会议上，Asciminib还不仅仅只发表了这一个研究，有一个一期研究说明Asciminib对T315I突变的患者也是有效且安全的，还有一个国外的真实世界研究统计了多中心的Asciminib早期应用情况，数据跟临床研究接近。这些成果的同时发布，说明Asciminib这个药物的开发不是孤立的，非常受到重视，有一个全面的计划。

另外，Asciminib在不久的将来在中国开展临床研究，有望为更多对目前TKI治疗疗效不佳或不能耐受患者带来新的治疗选择和希望。