EGFR非经典突变NSCLC患者的治疗选择及研究进展
在过去的十年中，分子靶向治疗在各类恶性肿瘤诊治中得到了前所未有的发展，其中最引人注目的是EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）靶向治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。随着基因检测技术和驱动基因研究的不断深入，除了最早发现EGFR经典突变（19外显子缺失和21外显子L858R突变）以外，更多少见的突变也可能成为新型治疗靶点。本文总结了EGFR非经典突变的类型，以及不同EGFR TKI在非经典突变中的现有疗效数据。
EGFR非经典突变是指除经典突变外的突变，既往研究显示，EGFR非经典突变约占EGFR突变阳性NSCLC患者的10%~20%，主要包括外显子18突变和外显子20/21/19等其它低频突变。
EGFR TKI是EGFR敏感突变患者的一线标准治疗方案。头对头前瞻性临床研究显示，第二代和第三代EGFR TKI疗效优于第一代EGFR TKI。奥希替尼对比第一代EGFR TKI显示出OS的显著获益和良好的耐受性。但是对于EGFR非经典突变患者，现有的EGFR TKI是否同样有效？
目前为止，几乎所有对比不同EGFR TKI的头对头临床研究均局限于EGFR敏感突变（19外显子缺失和21外显子L858R点突变），包括LUX-Lung7（阿法替尼vs 吉非替尼）、FLAURA（奥希替尼 vs 厄洛替尼或吉非替尼）、ARCHER-1050（达可替尼vs吉非替尼）。而LUX-Lung3和LUX-Lung6这两项研究则评估了阿法替尼对比化疗在所有EGFR突变患者中的疗效。
主要非经典突变
除20外显子插入外，最常见的EGFR非经典突变包括G719X（G719S、G719A、G719C和G719D），S768I、L861Q点突变，分别位于18、20和21外显子。这三类突变分别占所有EGFR突变的3%、1%和1%。G719X通常与其他EGFR突变共存。
LUX-Lung3和LUX-Lung6汇总分析中，75例非经典突变患者接受阿法替尼治疗，其中，分别有18、16、8例患者携带G719X、L861Q和S768I突变，客观缓解率（ORR）分别为78%、56%和100%，中位无进展生存期（PFS）分别为13.8个月、8.2个月和14.7个月。
近期一项来自韩国的II期研究显示，“主要”非经典突变患者对奥希替尼较敏感（表1）。G719X（n=19）、L861Q（n=9）和S768I（n=8）突变患者的ORR分别为53%、78%和38%，中位PFS分别为8.2个月、15.2个月和12.3个月。
III期NEJ-002（吉非替尼 vs 化疗）亚分析结果显示，G719X、S768I、L861Q突变对吉非替尼不敏感，ORR为20%。近期，一项III期研究显示，吉非替尼联合双药化疗可改善PFS和总生存期（OS），但毒性也增加。EGFR TKI联合化疗在EGFR非经典突变患者中可能有效，但需要进一步验证。
目前，无前瞻性研究探索达可替尼和厄洛替尼在EGFR非经典突变患者中的疗效。
有几项真实世界研究探索了第一代EGFR TKI的疗效（表1）。总体上，这些药研究显示出第一代EGFR TKI在EGFR非经典突变患者中不同的疗效。但主要EGFR非经典突变与EGFR敏感突变同时存在时，ORR似乎与仅携带EGFR敏感突变时类似。此外，G719X、L861Q突变共存时对第一代EGFR TKI中度敏感。
表1 主要EGFR非经典突变在不同EGFR TKI中的临床数据
一项在台湾开展的回顾性多中心研究中，厄洛替尼/吉非替尼在G719X（n = 78）、L861Q（n = 57）或S768I（n = 7）突变患者中的ORR分别为37%、40%和33%。在中国开展的一项真实世界研究中，第一代EGFR TKI在主要EGFR非经典突变患者中显示出一定抗肿瘤活性，ORR为21%~47%。
一些真实世界研究也探索了不同EGFR TKI的疗效。一项单中心回顾性分析探索了厄洛替尼/吉非替尼（n=14）和阿法替尼（n=10）在G719X/L861Q/S768I突变患者中的疗效。结果显示，厄洛替尼/吉非替尼组和阿法替尼组的中位PFS分别为2.6个月和18.3个月（P=0.12），ORR分别为57%和70%。
基于目前的研究数据，研究者推荐阿法替尼或奥希替尼可考虑用于主要EGFR非经典突变初治NSCLC患者的一线治疗。治疗选择最终取决于医生的选择和其他因素。潜在中枢神经系统（CNS）活性是重要的考虑因素。近期一项研究显示，EGFR非经典突变在EGFR突变阳性CNS转移患者中较常见（54%），虽然阿法替尼和奥希替尼被证明对脑转移有效，并能减少CNS进展风险，但其在EGFR非经典突变患者中的研究数据有限。
其他EGFR非经典突变
01
外显子18（G719X除外）
除了G719X，研究者已发现了NSCLC中位于外显子18的其他突变，包括E709X（~0.3%）和外显子18缺失突变（~0.3%）。两项回顾性分析中，第一代EGFR TKI在E709X突变（n=8、n=18）患者中的ORR分别为53%和50%。另一项研究中，8例E709X突变患者接受阿法替尼治疗，其中3例患者缓解。
在一项研究的数据库中，研究者发现了2例18外显子缺失突变患者，均对阿法替尼治疗有应答。相比之下，在接受第一代EGFR TKI治疗的4例患者中，只有1例患者有应答。
02
外显子19
非经典19外显子突变包括罕见替换突变例如L747P/S突变、插入/缺失突变例如L747_A750>P突变和插入突变例如I744_K745KIPVAI突变。这些罕见突变对EGFR TKI似乎显示出不同的敏感性，突出了精确检测和19外显子突变亚分类的重要性。一项研究显示，L747P/S突变对第一代EGFR TKI耐药而可能对阿法替尼敏感，5例接受阿法替尼治疗的患者中，有4例应答。KCSG-LU15-09研究中，1例L747S突变患者对奥希替尼治疗应答。
插入/缺失突变虽被归类为19外显子突变，但其在不同EGFR TKI中似乎有不同的敏感性。例如，L747_A750>P与对厄洛替尼应答较好相关。近期，一项研究中，19外显子插入/缺失突变（n=4，不包括L747_A750>P）对阿法替尼应答。
03
20外显子（S768I和T790M突变除外）
除S768I之外，20外显子的其他突变包括L774X、R776X、V786M和Q787Q突变。临床前研究中，这些罕见突变肿瘤细胞在阿法替尼和奥希替尼（对比第一代EGFR TKI）中显示出较好的抗肿瘤活性。
04
21外显子（L861Q突变除外）
一项临床研究显示，L858M、Del21、H870R和L861P突变患者对阿法替尼治疗应答。近期发表的一个病例报道中，1例携带R670W（exon 17）、H833V和H835L突变患者对吉非替尼耐药，随后，该患者对后续阿法替尼应答，耐药后，对奥希替尼治疗应答。
复合突变
近期数据显示，高达25% EGFR突变NSCLC患者存在复合突变。复合突变对EGFR TKI的敏感性或耐药性似乎很大程度上受伴随突变的影响。若已知两种突变均对某一EGFR TKI敏感，疗效通常可与单个非经典突变疗效相当。相反，若敏感性和耐药性突变共存，则敏感性会降低。
在阿法替尼治疗非经典突变患者数据库中，40例患者携带复合突变接受阿法替尼治疗。其中，26例患者携带至少一种“主要”非经典突变。在可评估患者中，ORR为77%，中位缓解持续时间（DOR）为16.6个月。II期KCSG-LU15-09研究中，4例（2例患者携带G719X + L861Q、2例患携带S768I +G719X）患者携带复合突变，4例患者中3例患者对奥希替尼应答。
结论和推荐
基于目前的研究数据，作者建议，考虑阿法替尼或奥希替尼作为主要EGFR非经典突变患者的一线治疗方案选择。
事实上，基于LUX-2、3和6的亚分析结果，阿法替尼已获批用于非耐药罕见突变NSCLC的治疗。图1列举了可能从阿法替尼或奥希替尼治疗中获益的具体罕见突变类型。
对于包括T790M突变的复合突变，奥希替尼是唯一获批的EGFR TKI。18外显子缺失突变和某些19外显子插入/缺失突变对阿法替尼或奥希替尼敏感。
参考文献
Saad N, Poudel A, Basnet A, Gajra A. Epidermal growth factor receptor T790M mutation-positive metastatic non-small-cell lung cancer: focus on osimertinib（AZD9291）. Onco Targets Ther. 2017 Mar 22;10:1757-1766. doi: 10.2147/OTT.S100650. PMID: 28367058; PMCID: PMC5370386.
