“中国智造”为乳腺癌抗HER2治疗撑起更大的选择空间

20世纪70年代，以肿瘤分子分型为依据的乳腺癌治疗拉开序幕。其中HER2阳性乳腺癌约占30%，且具有病情凶险，发展快、预后差等特点，成为乳腺癌治疗的重中之重。尽管抗HERT2靶向治疗经过近20年的发展，已达到明显改善各期患者预后的效果。可是，由于区域间发展不均衡等问题，我国抗HER2靶向药物的可及性仍存在不小缺陷。

今年，复宏汉霖宣布，国内首个曲妥珠单抗生物类似药——HLX02（商品名汉曲优^®）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于HER2阳性早期乳腺癌、转移性乳腺癌和转移性胃癌。中国人拥有国际认证的自己的国产曲妥珠单抗了！

近日，《医师报》邀请到西安交通大学第一附属医院肿瘤内科杨谨教授谈一谈生物类似药的临床应用、意义以及她团队的故事。现将采访精要整理如下。

抗HER2治疗，非它不可吗？

杨教授表示，对于HER2阳性乳腺癌，持续的抗HER2治疗决定了患者整体的命运。HER2是乳腺癌的驱动基因，对于HER2阳性的乳腺癌患者，在过去没有抗HER2治疗药物的时代，是预后最差的一类病理类型；而在今天，有效的抗HER2治疗甚至能够保证晚期患者获得像Luminal A型（预后最好的乳腺癌病理类型）的效果，获得长期生存。基于此，曲妥珠单抗也被美国临床肿瘤协会（ASCO）、美国国立综合癌症网络（NCCN）、中国抗癌协会（CACA）等各大机构指南推荐为Her2阳性晚期乳腺癌的一线标准治疗药物。

在曲妥珠单抗的基础上，新的治疗药物不断涌现，比如与HER2蛋白胞外结构不同区域结合的帕妥珠单抗，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗新辅助双靶治疗被证明可以进一步提高pCR率，给HER2阳性乳腺癌患者带来更多生存获益。2019年，中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南也将双靶治疗作为1A证据推荐。再比如HER2抗体-药物偶联物,能够将细胞毒药物更精准地投放到HER2阳性乳腺癌细胞中，取得更好的杀伤效果。

但是遗憾的是，在上述种种抗HER2治疗药物研发过程中，都缺少中国人的身影。华为的故事告诉我们，国之重器，应该由中国人自己的研发设计的产品；同样的，医之重器，我们也不能忘记中国人自己的声音。

如何实现杨教授心中理想的“一站式”诊疗？

常言道，心向往之，虽不能至，亦不远矣。如果说直接实现杨教授心中理想的“一站式”诊疗言之尚早，那么，尽可能让更多的HER2阳性乳腺癌患者得到全程抗HER2治疗会是我们无限接近那个理想的突破口。

杨教授介绍，随着经济和科技的发展，我国乳腺癌发病率呈持续上升趋势。然而我国幅员辽阔，无论经济还是药物可及性都存在不平衡的问题。药物的不可及性必然会影响患者的整体预后，特别是对于HER2阳性的乳腺癌患者，曲妥珠单抗带来的长期生存势必会造成患者长期的经济负担压力。在这种背景下，我们便能深刻地体会到，今年8月，复宏汉霖的汉曲优^®作为第一个国产曲妥珠单抗生物类似物在中国获批上市，是有着多么重要的意义。从“中国制造”到“中国智造”，开创了自己的一片“新天地”！

国产曲妥珠单抗是如何羽化成蝶的？

杨教授介绍，HLX02是中国首个进行国际多中心Ⅲ期临床研究的生物类似药，也是中国首个在欧盟获批上市的国产曲妥珠单抗生物类似物。该国际多中心Ⅲ期临床研究覆盖了全球89家中心，中国区由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授牵头的。

该研究选用HLX02和欧洲市售原研曲妥珠单抗进行头对头的比对研究，采用随机、双盲、平行对照的等效试验设计，分别给予HLX02联合多西他赛对比欧洲市售原研曲妥珠单抗联合多西他赛，研究结果显示，HLX02与欧洲市售曲妥珠单抗的24周最佳客观缓解率（ORR24）分别为71.3%和71.4% （P=0.983），ORR24组间差异95%置信区间在预设的等效区间内，表明HLX02和欧洲市售原研曲妥珠单抗疗效等效性成立。

杨教授还讲到，HLX02作为中国第一个国产曲妥珠单抗生物类似物，其安全性也是非常好的。一个典型病例让杨教授记忆犹新。患者11年前患急性淋巴细胞白血病，治愈后又不幸罹患HER2阳性乳腺癌，发生转移后参与了HLX02的Ⅲ期临床研究。因为抗HER2药物治疗对心脏功能的要求非常高，为此，杨教授的团队将这位患者过去10年的病历都找出来，以计算她此前蒽环类药物的累积量，从而评估患者入组的安全性。幸而这位患者符合标准，顺利入组。患者在整个治疗过程中没有发生任何心脏相关不良事件，同时也取得了非常好的临床疗效。事后患者揭盲发现使用的是HLX02。

作为分中心的PI，杨教授表示她和她的团队很愿意承担这种国际或国内多中心的Ⅲ期临床研究。对医者而言，能够为患者提供更多安全有效的治疗选择，是最值得开心的事情。正因如此，杨教授为能够亲自参与到Ⅲ期临床研究，并见证该产品的上市而倍感自豪。

研发评价体系：生物类似药VS创新药

杨教授介绍，随着全世界范围内生物制品专利纷纷到期，包括中国在内的多个国家都面临着生物药品的新格局。中国也在2015年出台了第一部生物类似药相关法规《生物类似药研发与评价指导原则》（以下简称“指导原则”）。生物类似药的评价体系严格遵循了上述指导原则，需要通过药学、非临床、临床药理学和临床的层层比对研究，才能得以批准。生物类似药与创新药的研发与评价体系有着本质的区别，药学比对研究是其研发的核心，证实两者的差异相当；非临床研究用以证实药代动力学（PK）和药效学（PD）在动物模型中的相似性；临床药理学比对在于确认两者的PK/PD无临床意义上的差别；最终，通过与原研药的头对头比较，最终证实生物类似药的疗效、安全性和免疫原性无临床差异。《指导原则》的出台，让生物类似药的研发做到了有法可依，能够更快更好地推动生物类似药的研发，让更多“中国智造”的药物走上世界舞台。