回顾头颈鳞癌免疫治疗三大研究数据

为了提高头颈肿瘤的规范化诊疗和多学科协作，2020 CSCO-东方头颈肿瘤论坛于11月28日在上海召开。本次会议中，江苏省肿瘤医院的曹国春教授、湖南省肿瘤医院的王伟教授以及上海交通大学附属第九人民医院的朱国培教授，为我们带来了头颈肿瘤免疫治疗的最新进展。

曹国春教授：KEYNOTE-048研究数据的深度挖掘

复发/转移性头颈部鳞癌（R/M HNSCC）5年生存率低于5%，临床治疗需求仍未被满足。目前，R/M HNSCC的一线治疗方案为EXTREME方案，即西妥昔单抗+顺铂或卡铂+5氟尿嘧啶（FU）。

研究介绍

KEYNOTE-048研究纳入口咽、口腔、下咽和喉的鳞状细胞癌患者，按1:1:1随机分配至三组：帕博利珠单抗单药组（P组）、帕博利珠单抗+化疗组（P+C组）以及EXTREME方案组（E组）。分层因素包括：PD-L1表达状态（肿瘤细胞阳性比例分数[TPS]≥50%或＜50%），口咽癌的p16状态（阳性vs阴性）、ECOG PS（0或1）。主要终点为对PD-L1综合阳性评分（CPS）>=20，CPS>=1和总体人群的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）；次要终点包括CPS>=20，CPS>=1和总体人群6个月和12个月的PFS率、客观缓解率（ORR）、生活质量，以及总体人群的安全性和耐受性。

曹教授表示，KEYNOTE-048研究值得中国临床医生学习，一个研究解决了多个问题，且统计学设计非常精巧，值得临床医生借鉴。

P+C组 vs E组研究结果

第二次中期分析结果显示，P+C组显著改善总体人群的中位OS（13.0 vs 10.7个月）。4年长期随访数据再次证实了P+C的长期生存获益，P+C组的4年OS率为19.4%，是E组（4.5%）的4.3倍。

4年长期随访数据结果显示，在PD-L1阳性人群中，P+C组相比E组获益更显著。CPS≥20的人群，中位OS为14.7 vs 11个月；CPS≥1的人群，中位OS为13.6 vs 10.4个月，死亡风险分别下降40%及35%。缓解率二组相似，但P+C组的完全缓解（CR）率及中位缓解持续时间（DoR）高于E组。同时，4年长期随访数据显示P+C组的治疗相关不良事件（AE）的发生率与E组无显著差异，安全性稳定。

P组vsE组研究结果

第二次中期分析结果显示，P组显著改善PD-L1阳性人群的中位OS，CPS≥20人群的中位OS为14.9 vs 10.7个月，CPS≥1人群的中位OS为12.3 vs 10.3个月。在总人群中，P组非劣于E组。

4年长期随机数据再次证实了P组的长期OS获益。CPS≥20的人群，P组的4年OS率达21.6%，是E组（8.0%）的2.7倍；CPS≥1的人群，P组的4年OS率达16.7%，是E组（5.9%）的2.8倍。P组缓解率略低于E组，但CR率和中位DoR高于E组。

4年长期随访数据显示安全性稳定，P组治疗相关AE的发生率低于E组。

无论疾病状态为复发或转移，帕博利珠单抗单药或联合化疗的中位OS值均高于EXTREME方案。

总体而言，与EXTERME方案相比，帕博利珠单抗+化疗显著改善总人群的OS，PD-L1阳性人群获益更显著，而且远期疗效更优；帕博利珠单抗单药显著改善PD-L1阳性人群的OS，在总人群中OS非劣于EXTREME方案，随访越长，远期疗效更优。

临床中关注的问题

接下来，曹教授就临床中关注的几个问题进行了探讨：

选择TPS还是CPS筛选免疫治疗获益人：KEYNOTE-012研究发现对于头颈部肿瘤，CPS较TPS更灵敏。

CPS＜1及CPS 1-19的PD-L1低表达人群能否从免疫治疗中获益：在CPS低表达人群中不建议优选帕博利珠单抗单药治疗，但若患者有其他疾病或不能耐受化疗等原因，可选择帕博利珠单抗单药治疗。

晚期头颈部鳞癌一线使用免疫治疗还是标准EXTREME方案：与EXTREME方案相比，帕博利珠单抗+化疗以及帕博利珠单抗单药治疗在PD-L1阳性人群终点PFS2均有延长，因此推荐使用免疫治疗。

王伟教授：CheckMate-141研究数据的深度挖掘

HNSCC是一种免疫抑制性肿瘤，目前国外已批准纳武利尤单抗、帕博利珠单抗用于R/M HNSCC的治疗，且基于CheckMate-141研究，纳武利尤单抗是中国首个且目前唯一获批用于R/M HNSCC的PD-1抑制剂。

研究介绍

CheckMate-141研究是一项随机、全球性Ⅲ期临床研究，旨在评估纳武利尤单抗vs研究者选择（IC）的方案治疗R/M HNSCC的疗效和安全性。研究纳入以铂类为基础治疗期间或最后一次治疗后6个月内发生肿瘤进展、既往未接受过针对T细胞共刺激或免疫检查点的靶向治疗、口咽部或喉部的R/M HNSCC患者，按2:1随机分配至纳武利尤单抗组和IC组（甲氨蝶呤、多西他赛、西妥昔单抗）。主要终点为OS，次要终点包括PFS、ORR、DoR安全性以及生活质量等。

研究结果

最初分析显示，中位随访5.1个月，纳武利尤单抗组1年OS率为36.0%，显著高于对照组的16.6%。根据此数据结果，美国FDA和欧盟先后批准纳武利尤单抗用于铂类治疗失败的R/M HNSCC。

2年随访数据显示，纳武利尤单抗组较IC组治疗第二年可降低32%死亡风险，中位OS高于IC组（7.7 vs 5.1个月），2年OS率几乎为IC组的3倍，意向性治疗人群（ITT）中显示出持久稳定的生存获益。

纳武利尤单抗的安全性良好，严重治疗相关AE的发生率低于IC组（7.2% vs 15.3%）；患者生活质量改善，显著优于IC组。

纳武利尤单抗适用人群深度分析

纳武利尤单抗针对不同人群的治疗效果如下，显示出纳武利尤单抗对比IC组，生存获益显著：

一线R/M HNSCC铂类不适用患者：76（21.1%）位局部晚期辅助治疗或初治时（与放疗一起）经铂类治疗后进展的患者，接受了一线纳武利尤单抗或IC治疗，纳武利尤单抗组的中位OS（7.7 vs 3.3个月）和2年OS率（20% vs 4%）显著改善。

PD-L1表达情况：PD-L1阳性或阴性患者均有OS获益。PD-L1表达≥1%的人群中，纳武利尤单抗组和IC组的中位OS分别为8.2个月和4.7个月，死亡风险较对照组下降45%；PD-L1表达＜1%的人群中，中位OS分别为6.5个月和5.5个月。死亡风险降低27%。

HPV状态：无论HPV状态如何，均可看到纳武利尤单抗带来生存获益。

老年人群：无论年龄大小，纳武利尤单抗单抗组均有更高的ORR。30个月生存率分别为11.2% vs 1.4%（＜65岁）和13.0% vs 3.3%（≥65岁）。

亚洲人群：纳武利尤单抗延长亚洲人群的OS较全球患者更长（9.5 vs 7.5个月）。

西妥昔单抗经治：无论西妥昔单抗经治与否，纳武利尤单抗组患者生存均得以改善。

不同疗效患者的生存获益：CR/部分缓解（PR）患者中纳武利尤单抗有长期生存获益，18个月生存率为83.3% vs 33.37%，24个月生存率为74.8% vs 16.7%。疾病稳定（SD）患者也能达到显著长期生存获益，中位OS为11.1 vs 7.5个月，24个月生存率为20.9% vs 11.3%。

朱国培教授：从JAVELIN Head and Neck 100研究的失败论放疗联合免疫

免疫治疗重塑了HNSCC的治疗格局，但在R/M HNSCC中，PD-1抑制剂仍存在很多缺点。本次报告旨在讨论放疗（RT）联合免疫治疗（IO）在头颈肿瘤的应用。

JAVELIN Head and Neck 100研究旨在评估Avelumab联合标准治疗化放疗与单独使用标准放化疗治疗局部晚期HNSCC患者的一线治疗的抗肿瘤活性，最后结果为阴性。除该研究外，GORTEC研究将放疗联合西妥昔单抗和放疗联合帕博利珠单抗想对比，结果也为阴性。这两个研究表明，常规的大剂量、大面积放疗联合免疫治疗都未取得阳性结果。为何结果不尽人意？首先来看一下PD-1与PD-L1抑制剂的不同。

JAVELIN 用的是PD-L1抑制剂。PD-L1抑制剂为IgG1抗体，影响的是肿瘤细胞，使其褪去伪装。PD-1抑制剂为IgG4抗体，影响的是免疫T细胞的功能。在头颈肿瘤中，PD-L1在肿瘤细胞和免疫细胞上均有表达，且肿瘤细胞表达只占约1/3，因此PD-L1抑制剂的效果略差于PD-1抑制剂。而PD-1仅在免疫细胞中表达，因此PD-1抑制剂作用于免疫细胞的能力更强。并且，在放疗后期，肿瘤细胞处于免疫抑制的环境，激活更多的免疫细胞才能发挥更强的抗肿瘤作用，也表明了PD-1抑制剂的作用更强。

此外，照射部位也会影响RT+IO的疗效。研究发现，照射肿瘤和淋巴结联合免疫治疗，比仅照射肿瘤部位联合免疫治疗的效果差，这是由于放疗发挥需要依赖于功能完善的免疫系统。肿瘤引流淋巴结（DLN）是树突细胞把肿瘤抗原递呈给T细胞的场所，相当于抗肿瘤免疫作战指挥部，若放疗把淋巴结全部照死，会极大地降低抗肿瘤作用。

朱教授表示，在免疫治疗时代，血液和淋巴都是风险器官，能少照就少照。动物试验证明，大分割放疗更有助于激发免疫应答，照射所有部位的肿瘤有助于取得更好的免疫激活效果。在2020年ASCO大会上，一项口头报告展示了原位肿瘤大分割放疗（HFRT）+远位肿瘤低分割放疗（LDRT）的治疗方式在肺癌领域的成功。HFRT可增强局部病灶的疗效，减少局部肿瘤的复发；LDRT可减少微转移病灶，降低远处肿瘤的复发率。

RT+IO在HNSCC的治疗中存在几个优势：克服主要组织相容性复合物-1（MHC-1）抗原递呈的缺陷，有助于被T细胞识别；放疗重塑肿瘤微环境；放疗也会诱发免疫抑制的肿瘤微环境，限制原位疫苗形成。目前仍缺乏有力的临床数据证实放疗与免疫治疗的协同作用。

RT+IO应遵循不以损害免疫刺激信号或肿瘤浸润淋巴细胞的活性为联合治疗的原则。RT+IO的协同机制包括：空间合作、时间调节、生物合作、细胞毒作用的增强和正常组织保护。

最后，朱教授进行了总结：

新辅助立体定向体部放疗（SBRT）+IO：早期结果令人鼓舞，RT+IO协同效应背后的生物学机制尚未完全了解。

同期RT+IO：低剂量分割剂量，放疗周期延长，照射范围包含淋巴引流区，同期化疗的使用均是不利IO效果的因素。

术后辅助RT+IO：肿瘤引流淋巴结的缺失，解剖结构的改变，残留肿瘤细胞的手术床免疫抑制环境均是不容忽略的可能降低IO效果的因素。

维持IO：需考虑长期用药的毒性、经济方面、依从性等。