新药有望改变临床实践？石远凯教授盘点淋巴瘤年度进展！
作为常见的血液系统肿瘤之一，淋巴瘤病理分型复杂，每种亚型具有不同的生物学行为、治疗方案及预后。近年来，淋巴瘤病理学、影像学研究及靶向研究进展迅速，在今年的美国血液学会（ASH）年会上，更新了诸多淋巴瘤领域进展，医学界血液频道特邀石远凯教授对本次ASH公布的重磅淋巴瘤领域研究进行点评。
扫描二维码，看石远凯教授，讲大咖解读！
双特异性抗体显“奇”效
医学界：近年来，淋巴瘤新药研发日新月异，双特异性抗体是血液肿瘤领域的关注热点之一。本次ASH年会报告了双特异性抗体CD20/CD3治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤（R/R NHL）的研究结果（摘要号400），疗效显著。您能谈一下双特异性抗体在淋巴瘤中的治疗前景和价值吗？
石远凯教授：近几年，双特异性抗体在恶性血液肿瘤领域中进入了一个新的研究阶段，成为当前的发展趋势。在双特异性抗体的相关研究中，淋巴瘤领域走在了最前面。今年ASH年会上报道的CD20/CD3双特异性抗体治疗R/R B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的研究结果。对于没有标准治疗方案、高度难治性的淋巴细胞恶性肿瘤，CD20/CD3双特异性抗体显示出了早期良好的疗效和安全性。
在接受治疗的R/R弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）患者中，双特异性抗体的疗效让人耳目一新，特别是那些经过CAR-T细胞治疗后复发的患者，应用了双特异性抗体后，取得了令人鼓舞的疗效。
在安全性方面，研究的主要不良反应是细胞因子释放综合症（CRS），但是绝大部分患者为1-2级，不影响生命安全。
（向上滑动阅读）
研究简介：
摘要400：Odronextamab（REGN1979）作为一种人CD20 xCD3双特异性抗体，可在高度难治性B-NHL包括CAR-T治疗抵抗型患者中诱导持久、完全应答。
截至2020年6月25日，共有127名R/R B-NHL患者接受了从0.03-320mg不等剂量的治疗。其中80.3%的患者为高度难治性，之前接受过中位数为3次的多线治疗（范围:1-11次）;29名患者（22.8%）接受过CAR-T治疗，85名患者（66.9%）在既往治疗中表现为对烷基化剂和抗CD20抗体抵抗。中位随访时间3.9（0.4-37.6）个月。
结果显示，治疗剂量≥5 mg患者（n=28）的客观缓解率（ORR）为92.9%，完全缓解率（CR）为75.0%，中位缓解时间（DoR）为7.7个月（范围0+-20.9+），完全缓解的中位持续时间为8.1个月（范围为0+-19.9+），目前随访仍在进行。
医学界：新药Mosunetuzumab在DLBCL一线治疗中取得了58%的缓解率，且安全性良好（摘要号401）。您如何看待这一研究结果？
石远凯教授：虽然该研究入组的患者只有19例，但入组的都是不能耐受常规传统化疗的初治、老年DLBCL患者，这类患者的治疗是非常困难的，治疗方案上也没有太好选择。目前报道的初治老年/虚弱DLBCL患者一线治疗时接受低剂量R-CHOP或R-CVP等其他疗法均显示预后较差。
Mosunetuzumab是一种全长、全人源化的IgG1 CD20/CD3双特异性抗体，可引导T细胞调控并清除恶性B细胞。在DLBCL患者上，看到了初期良好的安全性和疗效，ORR达到了58%，CR率达到了42%。
众所周知，老年DLBCL患者的治疗需要关注两个重点，一个是疗效，一个安全性。传统药物的剂量“上不去”，疗效就不理想。但是一旦剂量“上去了”，患者会不耐受。因此老年DLBCL患者的治疗一直处于“两难”的境地。这种CD20/CD3双特异性抗体给老年DLBCL患者的治疗带来了新的探索空间。
可以说这类CD20/CD3双特异性抗体会为老年DLBCL，特别是那些高危患者的治疗带来新的曙光。
（向上滑动阅读）
研究简介：
摘要401：Mosunetuzumab单药治疗是一种对老年/虚弱的弥漫性大B细胞淋巴瘤初治患者安全有效的无化疗方案
GO40554（NCT03677154）是一项I/II期、开放标签的多中心研究。19例患者接受Mosunetuzumab治疗。8例患者被纳入13.5mg安全性评价队列，11例患者被纳入30mg安全性队列和扩增队列（分别为7例和4例）。患者中位年龄为84岁（范围:67-100岁）。
结果显示，接受治疗的患者总缓解率为58%（11/19），CR率为42%（8/19）。接受13.5mg的8例患者中，3（38%）例患者CR,2（25%）例患者部分缓解（PR）。接受30mg Mosunetuzumab的11例患者中，5（45.5%）例患者出现CR,1（9%）例PR,5（45.5%）例患者发生疾病进展（PD）。
新药扎堆，谁才是“王牌”？
医学界：今年ASH年会上公布了MEDI-570治疗复发难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的I期研究结果（摘要号1151），您如何评价该研究结果和该药物的应用前景？
石远凯教授：MEDI-570是一个针对ICOS靶点的单克隆抗体，本研究入组的患者都是复发难治的PTCL，特别是血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤，目前，这类患者还没有有效的治疗选择。虽然我们有中国研发的药物西达本胺，也有国外研发的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，还有一些在研的新药，例如PI3K抑制剂等，但总体来说，目前临床上患者的需求依然未被满足。
此前报告的MEDI-570治疗12例血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤患者的研究中，有10例达到PR，7例达到疾病稳定（SD）。在今年ASH年会上报告的研究结果中，仍然有1例PR患者、1例SD患者接受治疗，还有1例患者完成了治疗，并且在一年多的时间内保持稳定PR。1例PR患者接受了异基因造血干细胞移植，目前处于缓解当中。
这个研究结果给了我们非常好的启示，给复发难治性PTCL患者带来了新的治疗探索的方向。
（向下滑动阅读）
研究简介：
摘要号1151：MEDI-570治疗复发/难治性PTCL和血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（NCI-9930）的Ⅰ期研究
NCI-9930是MEDI-570治疗R/R恶性淋巴瘤的I期研究。这是一个3+3研究设计，评估了5个剂量水平。截至2020年6月，剂量递增期已完成。受试者中位年龄为63岁（范围：29-80岁），女/男比例为5/13，两名患者（1名PR和1名SD）仍在治疗中。一名患者完成治疗，并在1年多的时间里保持稳定的PR。1例PR患者接受异基因造血移植，目前仍处于缓解期。最常见的3/4级不良反应是CD4+T细胞减少，贫血（12%）、低磷血症（12%）、血小板减少（6%）、输注反应（6%）。无DLTs报道，最大耐受剂量未确定。
医学界：本次ASH年会上报道了新药TRPH-222单药治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（摘要号701）研究结果，具有较好的耐受性，您认为该研究给临床带来了哪些启示？
石远凯教授：TRPH-222是一种抗体-药物结合物（ADC），由人源化抗CD22单克隆抗体和maytansine（一种有效的抗核分裂剂）和一种新型的连接物接合技术（SMARTag）结合而成。这种方法能够在严格控制的同时实现maytansine有效载荷的定点共轭药物和抗体比率（DAR），产生高度稳定的抗CD22 ADC，对MDR1介导的外排有抵抗力，且不介导旁观者效应。
事实上，这类药物是近几年肿瘤领域研究的热点，特别是在淋巴瘤领域，已经有了一些探索，比如说像抗体偶联的CD20和MMAE结合的抗体偶联药物，以及针对CD30靶点的，经典霍奇金淋巴瘤和大细胞间变性淋巴瘤的维布妥昔单抗（BV），这些年都有一些重要的研究成果，目前BV已经在中国上市。
（向上滑动阅读）
研究简介：
摘要号701：TRPH-222在复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（R/R NHL）患者中的一期药代动力学（PK）和安全性研究：剂量递增结果
TRPH-222-100是一个开放标签的多中心剂量递增研究，包括剂量递增阶段和剂量扩展阶段。单个患者队列从0.6 mg/kg开始接受TRPH-222剂量，直到出现剂量限制毒性（DLT）或2级以上非血液学不良事件（AE），此时方案转换为3+3设计。
截至2020年6月30日：入选22例患者（0.6、1.2、2.0和3.0 mg/kg各1例；4.2 mg/kg 7例，5.6和7.5 mg/kg各4例，10 mg/kg 3例）；中位年龄68，中位既往治疗数4（范围1-8）。未发生与治疗相关的5级毒性或严重不良事件。出现两例周围神经病变。10例1级或2级视力减退，视力减退为1级或2级。TRPH-222的PK曲线显示出较长的血清半衰期（第一次给药后约5-10天）。
研究显示，TRPH-222单药治疗耐受性好，剂量可增加至10mg/kg，不良反应发生率低。最常见的不良反应包括轻度和可管理的眼部不良反应，与已知的含微管抑制剂的ADC上皮性角化病一致。
临床医生需紧跟新药发展步伐
医学界：结合您的科研经验和体会，您认为淋巴瘤新药研发的未来发展方向是什么样的？临床医生应该通过哪些途径提高新药的临床应用水平？
石远凯教授：在整个肿瘤领域，淋巴瘤的药物研发是非常活跃的。传统细胞毒类药物、分子靶向药物以及免疫药物在淋巴瘤的治疗上都取得了非常好的疗效，可以说淋巴瘤引领了肿瘤内科药物研发的方向和未来。
本次ASH上，CAR-T细胞疗法、双特异性抗体以及ADC药物的相关研究都取得了一定进展，随着这些新的作用机制的药物不断进入临床，相信会给淋巴瘤患者的治疗带来越来越多选择。同时，临床医生也要不断学习新知识，掌握新技术，熟悉这些新药的适应证和不良反应，在给患者带来治疗获益的同时，保证治疗的安全性。
专家简介
石远凯教授
肿瘤学博士肿瘤内科主任医师博士研究生导师
国家癌症中心副主任
中国医学科学院肿瘤医院副院长
国家抗肿瘤药物临床研究机构副主任
抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室主任
中国医师协会肿瘤医师分会会长
中国药学会抗肿瘤药物专业委员会主任委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会主任委员
中国抗癌协会常务理事、副秘书长
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会前任主任委员
中国抗癌协会肿瘤分子靶向治疗专业委员会副主任委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤分会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务委员
国家食品药品监督管理局药品审评专家
“重大新药创制”科技重大专项GCP组和化药组责任专家
国家干细胞临床研究专家委员会委员
