开关调控抑制剂瑞派替尼开启胃肠间质瘤精准治疗新时代

百字文摘：胃肠间质瘤（GIST）的异质性较高，对于接受靶向药物治疗的患者，尤其是经多线靶向药物治疗后，患者肿瘤往往呈现出高度的异质性，主要表现在频发的继发突变。而不同的突变类型对药物敏感性差异较大，因此晚期GIST患者的治疗需要可以广泛克服耐药突变的有效药物。新药瑞派替尼在克服GIST异质性上有哪些优势？瑞派替尼在中国四线及二线桥接研究的进展如何？【肿瘤资讯】有幸邀请到北京大学肿瘤医院的沈琳教授带来精彩分享。

克服GIST高度异质性，是挑战也是策略

沈琳教授：既往认为胃肠间质瘤（GIST）是一种比较“傻”的肿瘤，大家对其整个基因的改变已经比较了解。然而，随着二代测序（NGS）的发展，我们发现GIST基因突变的排他性并非如之前认识的那样简单，例如，基因检测发现KIT外显子11突变可以同时合并有外显子13/14/17/18等继发突变。因此，GIST可谓是一种异质性较高的瘤种，如何控制这种异质性肿瘤的进展，是目前面临的新问题，也是未来治疗的新策略。

瑞派替尼作用机制独特，四线与二线治疗齐发力

沈琳教授：瑞派替尼具有独特的双重作用机制，可同时抑制活化环与开关口袋，其抑制作用并非针对某一个或某一类型的基因突变，而是对KIT基因的原发突变与继发突变均能有效抑制。因此，瑞派替尼在四线治疗中较对照组显示出了明显优势。即使是在二线治疗的早期研究中，瑞派替尼也表现出良好潜力；目前正在进行的全球多中心随机对照研究结果非常令人期待。事实上，舒尼替尼在全球应用的时间已经比较长，属于早期产品，尽管在很长的时间内为患者提供了较好的治疗手段，但随着对GIST认识的加深以及瑞派替尼的不断探索，瑞派替尼很可能会取代舒尼替尼的二线治疗地位。

INVICTUS研究探索性分析登陆CTOS，再次证明瑞派替尼对所有KIT/PDGFRA原发及继发突变均有效

沈琳教授：2020年结缔组织肿瘤学会（CTOS）年会上公布了一项基于INVICTUS研究的探索性分析结果。该研究分析了GIST精细化基因检测的最终结果及其与疗效之间的相关性，发现无论是针对KIT外显子11/9原发突变或野生型的患者，还是大家较为关注的继发耐药突变，包括外显子11突变合并外显子13/17突变或外显子9突变合并外显子17突变等亚型的患者，瑞派替尼都表现出很好的疗效。众所周知，外显子13/14和外显子17/18突变的GIST对于舒尼替尼、瑞戈非尼具有不同的耐药谱，这种耐药亦是我们临床上面临的问题与挑战，而瑞派替尼广泛抑制KIT和PDGFRA原发和继发突变，是颇具应用前景的新药物。相信INVICTUS这样一项重要的转化研究数据会成为临床上选择用药的一个重要依据与指南，也是影响未来临床实践的重要研究结果。虽然研究中并没有中国患者参与其中，但对于GIST而言，既往研究显示中国与全球数据相比并无较大差异。因此，该研究结果也是适合中国人群的。当然，期待瑞派替尼可及后进一步细化其在中国人群中的作用，例如针对每个外显子的具体突变位点或突变类型之间是否有差异，仍需更多数据的积累。

瑞派替尼中国四线及二线桥接研究顺利进展，结果令人期待

沈琳教授：自上世纪末第一例GIST患者应用伊马替尼，到2002年伊马替尼在全球上市，目前已有约20年的历程。针对KIT外显子11/9突变的伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼的一、二、三线治疗，已经有越来越多的患者出现耐药。而耐药后应该怎样治疗，既往并没有太多好的办法。我们也在国际上做了很多探索性的研究，包括全球的Ⅲ期临床研究，但很遗憾并没有新的药物能够取代现有一、二、三线药物。

可喜的是，近几年已不断有新药“光顾”GIST这样一个特殊类型的小瘤种，例如瑞派替尼和阿泊替尼的表现大家已是有目共睹，尤其是瑞派替尼的表现是非常惊艳的，其疗效甚至不劣于二、三线治疗药物。针对常规治疗失败患者的四线治疗，INVICTUS研究在国际上已经呈现出很好的结果；而瑞派替尼在中国的四线桥接研究从2020年4月开始入组，到2020年8月已完成全部患者入组，目前已经分析了药代动力学（PK）的数据，并将投稿2021年美国癌症研究协会（AACR）年会，相信具体结果将很快呈现给大家。此外，瑞派替尼已在中国申报上市，其对于三线治疗失败的患者是很好的选择，因此，希望其能够尽快获批，让我国更多等待中的患者早日可及。对于全球瑞派替尼对比舒尼替尼的二线治疗随机对照研究，中国同样开展了桥接研究。该桥接研究共有17家分中心参与，并于11月20日已经开始了第一例患者的入组。该研究进展迅速，明年有望实现入组的完成。我们也会第一时间向大家汇报中国的二线桥接研究结果，以助力临床医生更好地了解中国患者对于瑞派替尼和舒尼替尼的治疗反应与差异。