王常玉教授谈分子分型指导下的子宫内膜癌诊疗：更好判断预后，辅助临床决策
TCGA分型检测列入NCCN指南，改良后ProMisE分型更具临床实用性
王常玉教授
子宫内膜癌传统分型包括基于病理组织学的WHO分型和基于激素依赖性的Bokhman分型。Bokhman分型依据子宫内膜癌与雌激素的关系将子宫内膜癌分为雌激素依赖型（Ⅰ型）和非雌激素依赖型（Ⅱ型）。Ⅰ型子宫内膜癌大部分病理类型为子宫内膜样腺癌，预后较好；Ⅱ型主要组织学类型为浆液性腺癌和透明细胞癌，预后差。
传统分型对治疗有一定的指导作用，但是仍存在对亚型之间的分类不准确，相同亚型的子宫内膜癌患者会出现预后不同的情况。例如，临床上为高分化子宫内膜样的患者，侵犯子宫肌层内1/2，按传统分型来看该患者应具有较好的预后，且手术后不需要辅助治疗，但实际有少数比例的患者却并非如此，而且出现反复复发，预后差。因此，基于患者基因和分子特征的分子分型还是非常具有临床价值的。
2020V1版NCCN指南已推荐子宫内膜癌患者进行TCGA分型检测，根据临床预后将子宫内膜癌分为4种分子亚型，包括POLE超突变型、高度微卫星不稳定型（MSI-H）、低拷贝型和高拷贝型，其中POLE超突变型预后最好，高拷贝型预后最差。这种基于分子层面的分型可以指导预后的判断，尤其是对于与传统病理类型预后不符的患者；此外，该分型还有助于治疗决策的选择，例如对于突变负荷较高的MSI-H型患者可以考虑免疫治疗。
TCGA分子分型虽然全面准确，但其检测方法繁琐，费用高，且未包含透明细胞癌、未分化癌、癌肉瘤等组织学类型，实用性较差。基于其改良的ProMisE分子分型通过基因测序和免疫组化进行分型，检测方法简便，包含黏液性癌、浆液性癌、透明细胞癌、去分化癌、癌肉瘤等多种亚型，用TP53的免疫组化替代拷贝数状态，最终分为POLE核酸外切酶突变型、错配修复功能缺陷型（MMR-d）、p53野生型（p53wt）和p53突变型（p53abn），临床实用性强，分型效果确定，实施简单且经过了充分论证，为子宫内膜癌患者的预后和治疗提供更准确的信息。
子宫内膜癌分子分型：更好判断预后，辅助临床决策
王常玉教授
既往研究显示，子宫内膜癌分子分型对预后判断、传统放化疗以及精准治疗等均具有一定的临床指导意义。
在预后方面，TCGA分子分型以及ProMisE分型结果均显示，分型结果可作为孤立的预后标志物。2013年，TCGA对子宫内膜癌进行整合基因组特点的研究发表于Nature，其对373例子宫内膜癌样本进行了整合基因组、转录组学和蛋白质组学表征的研究，将子宫内膜癌重新分为4种不同的类型，并发现TCGA分型和无进展生存（PFS）相关，其中POLE超突变型患者的预后最好，而高拷贝数型的患者预后最差。
ProMisE分型的验证性研究结论与之类似，其回顾性分析了452例子宫内膜癌患者，发现ProMisE分型和结局，包括PFS、疾病特异性生存（DSS）和总生存（OS）同样显著相关；而Britton 等基于ProMisE分子分型对年轻（＜50岁）子宫内膜癌患者进行分层，结果显示ProMisE分子分型与年轻子宫内膜癌患者预后存在关联，如出一辙，POLE超突变型患者显示出良好的预后，P53abn型预后最差。一项发布于Clin Cancer Res的一项研究显示，POLE超突变型多为3级子宫内膜癌患者，且无论在全部子宫内膜癌患者中还是在3级子宫内膜癌患者中的研究均显示，POLE超突变的患者较非POLE突变型患者预后更好。
因此，许多研究者认为POLE突变可作为一项提示子宫内膜癌良好预后的指标，对于有生育要求的年轻女性可采取保守治疗。
目前子宫内膜癌标准化治疗包括手术、辅助放化疗。既往研究显示，POLE超突变型子宫内膜癌对放疗和常见化疗药（如顺铂、紫杉醇、多柔比星、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、依托泊苷）敏感性差，但对核苷酸类似物阿糖胞苷和氟达拉滨敏感性增强。在另一项体外对比POLE超突变型和POLE野生型子宫内膜癌对化疗药物的敏感性的研究中，进一步证明了POLE超突变型子宫内膜癌对铂类及紫杉醇化疗药的耐药性。这提示POLE超突变型子宫内膜癌患者可能对传统放化疗不敏感，因此可针对性的选择治疗药物。
随着靶向和免疫治疗的不断进展，子宫内膜癌精准治疗亦是探索不断。在子宫内膜癌的4种分子分型中，POLE超突变型、MSI-H型子宫内膜癌的肿瘤突变负荷较高，远超其他组，因此这类患者最有望从 PD-1/PD-L1 治疗中获益。2019年JAMA Oncology发表的一篇文章显示，POLE或POLD1突变的患者接受免疫治疗后显示出显著更长的OS（34个月vs18个月）,提示POLE基因突变可作为泛癌种标志物，预测免疫治疗的生存获益。此外，POLE超突变型和低拷贝数型子宫内膜癌具有高频突变的ARID1A突变，研究显示，存在ARID1A突变的患者也可能从免疫治疗中获益。
低拷贝数型代表了大部分G1和G2子宫内膜样癌，在所有亚型中具有中等预后，该型子宫内膜癌中CTNNB1、PTEN、PIK3CA和ARID1A基因均存在频繁突变。而CTNNB1突变的早期低级别子宫内膜癌更具侵袭性，因此具有该突变的患者可能从更积极的治疗中获益。一项发表于JCO的研究显示，CTNNB1基因突变的子宫内膜样患者可以从依维莫司联合来曲唑中获益，同时NCCN指南建议子宫内膜样的子宫内膜癌患者采用依维莫司联合来曲唑的治疗方式。
此外，针对子宫内膜癌高频突变的精准治疗中，有研究表明，PARP制剂能够更加有效地杀伤ARID1A基因突变的肿瘤细胞，提示PARP抑制剂也许能在该分型子宫内膜癌中发挥靶向抗肿瘤的作用；PTEN和PIK3CA基因在子宫内膜癌中经常发生突变，尤其在POLE超突变型以及MSI-H型患者中，研究表明存在PTEN或PIK3CA突变可能获益于mTOR抑制剂。
组织学分类与ProMisE分型相结合，提升患者获益
王常玉教授
子宫内膜癌的分子分型不但使我们对其异质性有了更深入的了解，更为患者个体化治疗提供了新策略，尤其是确定POLE突变型、MSI-H型子宫内膜癌，对于患者用药指导、PD-1免疫治疗的获益预测及预后评估均有重要意义。目前分子分型的检测方法也是探索的重点，很多检测公司在这方面进行了深耕，例如，普瑞基准依据TCGA分型改良后的ProMisE分型，积极开发了昂可抗90基因检测产品，可对子宫内膜癌进行分子分型，提示预后信息，并可评估靶向、免疫和化疗药物的适用性，辅助临床医生制定治疗方案，提升患者获益。
综合而言，在现阶段对子宫内膜癌患者，可将传统组织学分类和ProMisE分型模型相结合，作为改善临床对子宫内膜癌患者管理的一种选择。此外，目前研究多为回顾性研究，也期待更多前瞻性临床试验进一步验证和探索。
王常玉 教授
华中科技大学同济医学院附属同济医院妇产科妇科瘤党支部书记兼副主任，三级教授，主任医师，博士生导师
从事妇科肿瘤的临床及科研工作近30年
德国弗莱堡大学病理研究所访问学者
现任中国老年医学会妇科分会常委，湖北省医学会妇科肿瘤分会委员，武汉市医学会妇产科分会委员，肿瘤防治研究杂志常务编委，湖北省妇科肿瘤质控专家组成员
卵巢癌进展机制及其阻碍策略的研究与应用获国家科学技术进步二等奖
参编现代妇产科学、临床妇产科学、妇科肿瘤诊治经验荟萃等多部专著
承担多项国家自然科学基金课题，手术量连续多年在同济医院手术科室排名居前十
