R/R ENKTL和PTCL治疗难题多？黄慧强教授带你“逐个击破”！
早期的NK/T细胞淋巴瘤患者通过放疗或者联合化疗即可获得较好的疗效；而晚期的患者尽管目前已经存在了标准的全身治疗方案，有相当一部分患者对既往治疗方案无效，依旧会进入复发/难治（R/R）阶段。这部分患者生存希望渺茫，到底该怎么救？这是抛给所有临床医生的问题。
——中山大学肿瘤防治中心黄慧强教授
2020年美国血液学会年会（ASH 2020）中，黄慧强教授团队两项针对R/R结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）和外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的研究入选口头报告，两项研究均展现了可观的疗效，为这部分患者带来新的希望。医学界联合中国抗癌协会（CACA）诚邀黄慧强教授发表中国之声，为广大临床医生与患者详解这两项研究的研究成果与临床实践意义。
单药疗效不够，联合用药来“凑”
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从前期研究来看，首先组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂西达本胺对PTCL包括ENKTL是有一定的疗效的；并且免疫检查点抑制剂PD-1单抗也展现了一定的疗效。但是总的来说，这两个药物各自单用时效果并不令人满意：完全缓解（CR）率不够高，缓解持续时间不够长等等。为了寻找新的、更加有效的治疗方法，基于对应试验前研究给出的提示：免疫+靶向可能能够提高疗效，我们开展了这样一项临床试验。
——黄慧强教授
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本试验纳入了诊断为R/R-ENKTL且基于天冬酰胺酶方案治疗失败的患者。在Ib期，采用标准的“3+3”设计来确定西达本胺+信迪利单抗的MTD（最大耐受剂量）、DLT（剂量限制性毒性）和建议的Ⅱ期剂量（RP2D）。在Ⅱ期，患者每3周接受6个周期的信迪利单抗（200mg）加西达本胺（RP2D）。CR或部分缓解（PR）患者接受长达1年的治疗。
并且采用肿瘤比例评分（TPS）和联合阳性积分（CPS）检测PD-L1蛋白表达。CPS≥1为阳性。在每个周期治疗前收集所有患者的血样进行ctDNA检测。以475个淋巴瘤和癌症相关基因为靶点，用二代测序技术分析ctDNA样本。
高效低毒，患者重见希望
研究结果显示：截止2020年5月，最终纳入5家中心的37例患者，其中36例可评价疗效。中位随访7.3个月，治疗总体有效率（ORR）达58.3%，尤其令人振奋的是CR率达到44.4%，而且其有效维持时间长，中位有效维持时间达9.2+个月。随着随访时间延长，有效维持时间进一步延长，部分患者的有效维持时间已超过1.5年。
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ENKTL进入R/R阶段，一般治疗的有效持续时间大概只有2-3个月，而该研究中位有效持续时间已经达到了9.2个月。另外我们还发现了一个很有意思的结果，其实患者用药后到疗效逐步出现，可能需要2个月左右的时间，而本研究通过联合用药使得起效时间也缩短至6周左右。
——黄慧强教授
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21例（56.8%）患者发生了治疗相关不良事件（TRAEs）。最常见的（≥10%）TRAE为中性粒细胞减少（51.4%）、血小板减少（45.9%）、转氨酶升高（29.7%）、恶心（24.3%）。最常见的（G）≥3级的TRAE为中性粒细胞减少（16.2%）和血小板减少（10.8%）。16例（43.2%）患者出现免疫相关不良事件，包括G4剥脱性皮炎，最常见的irAEs是G1甲状腺功能减退和皮疹。
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当然除了有效性之外，联合用药更需要关注的点就在于两个单药毒性的叠加会不会影响用药安全？从目前的数据来看，安全性可控：有一例患者出现了G4级的剥脱性皮炎，经过积极的处理，最终也得到缓解。所以总体来讲，患者从PD-1单抗加上HDAC抑制剂这样的联合用药方案获益明显，病情得到缓解和控制的同时，生活质量也得到了显著的提高。
——黄慧强教授
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除此之外，黄慧强教授还跟医学界分享了一个令人欣喜的病例：有一个20多岁的年轻女性患者，单药PD-1单抗以及既往化疗方案均治疗时，病情复发且进展迅速，入组本试验后接受了PD-1单抗+HDAC抑制剂的联合治疗，很快就获得了缓解。接受三个疗程的治疗后，该患者达到了CR。目前还在用药维持阶段，但总体情况良好；并且该患者利用疾病治疗的间歇，已于今年9月考上大学本科，展开了全新的人生。
免疫治疗如何筛选真正获益人群？黄教授有话说
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对于免疫治疗的精准人群，我们最需要的就是找出一些有效的bio-marker。从该临床研究结果来看，可谓是“泾渭分明”：达到CR的患者预后远远好于未达到的患者，这也提示着研究者——研究结果的背后必定隐藏着一些孤立的预后因素。
——黄慧强教授
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有特定基因突变比如BCOR、FAT1、TP53以及基因突变个数过高（超过17个）这些特征的患者预后相对较差。PD-L1的表达依旧是非常重要的因素：表达状态＞50%时，能够看到无进展生存（PFS）和总生存（OS）的明显获益。
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但这并不意味着PD-L1表达阴性的患者就不能用免疫治疗，因为就目前结果来看一部分表达为阴性的患者也有很好的效果。我个人认为目前还不具备每个患者都能准确检测PD-L1表达的条件。基于PD-1单抗+HDAC抑制剂联合方案的费用低、起效快，在面对无药可治的R/R患者的时候，即使不检测PD-L1状态的表达，我可能也会推荐患者使用该方案。
——黄慧强教授
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国产新药首次亮相，疗效可喜
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如果接受了PD-1单抗联合HDAC抑制剂治疗依旧无效的患者该怎么办？如何解决这部分患者的问题？常规型米托蒽醌使用历史已经很长，它和蒽环类药物具有相似的抗肿瘤活性，但是具有心脏毒性比较低、脂溶性比较强的特点。基于脂质体技术改构成的长效米托蒽醌脂质体，早期临床研究发现其对于PTCL具有较好的疗效。因此我们在2018年底专门启动了临床研究，研究米托蒽醌脂质体治疗复发/难治性PTCL和NKTCL的疗效。
——黄慧强教授
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本研究干预措施为米托蒽醌脂质体单药20 mg/m2 Q4W给药，98例可评估的患者中，客观缓解率（ORR）达到40.7%，CR达到20.4%。特别令人印象深刻的是，患者的中位有效维持时间可以达到9.8个月，PFS为6.7个月，OS为16.3个月。
亚组分析结果显示血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）患者的ORR高达50%。复发/难治性NKTCL目前还没有标准治疗，而在研究中ORR高达52.4%，还有部分患者达到CR。此外，药物总体耐受率良好，研究中未出现治疗相关死亡，主要不良反应是骨髓抑制。总体而言，米托蒽醌脂质体单药治疗复发/难治性PTCL有效而且安全。
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并且在研究的过程中我们发现如果患者的皮肤变蓝，疗效可能会更优。这个药物未来肯定有更多的机会，研究者也应该不断探索，如何使有效的药物“战线前移”，更早地为患者服务。
——黄慧强教授
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用药地位究竟如何？仍需不断探索
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米托蒽醌脂质体单药展现疗效之后，我们也在不断探索一些其它治疗方向或是联合治疗以期展现更好的效果。比如我们即将开展的在PTCL一线治疗中对比米托蒽醌脂质体与阿霉素以及蒽环类药疗效的临床试验。以及在PTCL二线治疗中，我们会开展与现有标准治疗药物的头对头研究，以确定米托蒽醌脂质体的地位以及用药时机。
并且与靶向、免疫联合的相关治疗方案我们也有一定的设想。相信最终一定能为R/R PTCL以及ENKTL患者带来新的福音！
——黄慧强教授
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