子宫内膜异位症和子宫腺肌病与复发性流产

作者：徐红，赵爱民

基金项目：国家自然科学基金面上项目（81671481，81871179）

作者单位：上海交通大学医学院附属仁济医院妇产科,上海 200126

通讯作者：赵爱民，电子信箱：[email protected]

自然流产（spontaneous abortion，SA）是一种常见的妊娠并发症。通常定义为在一定孕周前的妊娠过程失败、胚胎死亡和胚胎及附属物排出。在我国目前仍将妊娠28周前的妊娠终止、胚胎及附属物＜1000 g者定义为SA。与同一配偶连续发生3次或3次以上的自然流产者定义为复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）。近年来，多数学者认为，应将连续发生2次及以上的自然流产定义为RSA。而根据美国生殖医学学会（American Society of Reproductive Medicine，ASRM）指南和欧洲人类生殖与胚胎学学会（European Society of Human Reproduction and Embryology，ESHRE）的定义，RSA指2次或2次以上的妊娠丢失。RSA的病因复杂，除已明确的自身免疫异常、易栓症、生殖器官解剖异常、夫妇或胚胎染色体异常、内分泌失调和感染等因素外，至少有40%～50%的RSA病因不明，称原因不明复发性流产（unexplained RSA，URSA）。越来越多的证据表明，子宫内膜内异症（以下称内异症）和子宫腺肌病与自然流产的发生有关，应引起临床工作者的高度重视。本文就此做一阐述。

1  内异症与自然流产

1.1    内异症能增加自然流产的风险    内异症是妇科常见疾病，其发病机制尚不完全清楚。内异症的发病率在育龄妇女中为10%～15%，并有逐年上升趋势。不孕不育是内异症除疼痛之外的主要临床表现，40%～50%的不孕症患者合并内异症。既往研究认为，内异症不是引起RSA的原因，因为在对25例RSA患者行腹腔镜检查时无一例发现内异症证据。Matorras等在一项队列研究后也报道内异症与SA之间无关联。然而，近年来的研究表明，内异症能增加SA的发生风险。Santulli等回顾性分析了478例经手术确诊的内异症孕妇和964例非内异症孕妇，发现内异症组的SA发生率显著高于非内异症组（29% vs. 19%）。一项随访时间长达30年（1981—2010年）的评估内异症患者妊娠结局的多中心研究发现，5375例经手术病理或腹腔镜证实为内异症的孕妇妊娠早期发生流产的风险明显高于同期的8280例健康孕妇（P＜0.01）。Farland等的研究结果与此一致。国内一项回顾性队列研究评估了中国内异症患者的产科结局，也发现患有内异症的孕妇妊娠早期流产及异位妊娠的风险明显增加。有研究显示，内异症患者的SA发生率可达30%～40%，轻度患者有更高的流产率。Groll等观察到未经治疗的内异症者自然流产率达52%，经手术和达那唑治疗后的流产率分别降至12%和7%。

目前已达成共识，内异症是导致女性不孕的常见原因，辅助生殖技术仍然是目前临床上理想的治疗内异症引起不孕的方法。曾有报道显示，患有内异症的不孕患者行体外受精-胚胎移植（IVF-ET）受孕后自然流产风险并未显著增加。然而，Pallacks等回顾性分析了588个新鲜胚胎移植周期和150个冻胚移植周期后发现，内异症患者新鲜胚胎移植后的流产率显著增加（P=0.02），与取卵时患者年龄（P＜0.01）和血清睾酮水平（P=0.02）显著相关，而冻胚移植流产率的惟一评价因素是原核胚胎期冷冻到解冻间期的时间，时间越长风险越大（P=0.043）。因此，认为内异症可显著增加IVF或卵胞浆内单精子注射（Intra-cytoplasmic sperm injection，ICSI）的胚胎丢失风险。

关于内异症患者自然流产的确切发生率尚不清楚，一个主要原因是到目前为止，内异症的诊断方法本身具有一定的局限性，尤其是缺乏特异度和敏感度都很高的非侵袭性诊断方法。目前报道的合并内异症者的自然流产发生率仅限于那些经手术证实的患者，有很大一部分未经证实的患者流产并未统计在内。

1.2    内异症导致自然流产的机制    目前，内异症导致流产的机制尚不完全清楚。可能与下列因素有关。

1.2.1    内分泌功能异常    内异症是一种雌激素依赖性疾病。具有生物活性的雌二醇可促进异位子宫内膜细胞的生长和炎性过程，孕激素可在体内通过与受体结合介导信号传导并调控基因表达，以抑制异位子宫内膜的生长和炎性反应。然而，研究却发现内异症患者存在孕激素抵抗现象，发生率约为9%，表现为在位和异位子宫内膜对孕酮或人工合成孕激素的反应低下或缺乏，因而对孕激素治疗不敏感，这可能是导致患者不孕和自然流产的原因之一。内异症患者产生孕激素抵抗的机制尚不完全清楚，可能与孕激素受体（ progesterone receptor，PR）表达异常和HOXA基因表达减少有关。此外，卵巢内异症患者可以发生卵巢储备功能下降，导致部分原始卵泡破坏，卵巢颗粒细胞类固醇激素合成酶表达异常，导致孕激素合成能力下降，引起黄体功能下降，从而增加自然流产的发生风险。

内异症患者黄体功能不全还可能与催乳素（PRL）升高有关。子宫内膜是垂体外PRL合成的重要部位。Gregoriou等研究认为，腹腔内异位内膜可能与在位子宫内膜一样具有分泌PRL的功能。异位内膜的局部炎症和组织纤维化可能反射性地影响中枢对血清PRL 基值的调节，使内异症患者基础血清PRL 处于高水平状态。大量研究报道，内异症患者腹腔液和血清中PRL水平明显高于正常妇女。PRL水平在自然流产患者中显著升高。高水平的PRL可抑制垂体分泌卵泡刺激素（FSH），这可能导致卵巢内黄体生成素（LH）受体形成减少，使孕酮的生成减少，影响胚胎发育的黄体支持，从而导致流产。

1.2.2    盆腔微环境的炎性改变和免疫因素    内异症的发病机制与自身免疫、细胞免疫和体液免疫异常有关。患者盆、腹腔炎性反应过程中伴随相关免疫细胞和分子的改变，从而形成不利于胚胎生长发育的微环境。内异症患者异常的免疫环境改变可导致垂体-卵巢轴的功能发生异常，导致甾体激素的分泌能力下降，引起黄体功能减退，对卵泡形成、排卵、卵母细胞质量、早期胚胎发育和着床均可产生不良影响，严重者可导致妊娠率下降、流产率升高。

大多数内异症患者腹腔液中巨噬细胞含量显著增加，但其吞噬能力下降，可能是由前列腺素（PG）E2介导的金属基质蛋白酶（MMP）-9表达降低所致。腹腔液中增加的巨噬细胞可产生大量的细胞因子，有些细胞因子如白介素（IL）-1、IL-6、IL-8、肿瘤细胞坏死因子（TNF）-&α;和干扰素（IFN）-&γ;等对胚胎具有明显的毒性作用，这可能是导致不孕和流产的免疫学机制。

大量研究表明，内异症与多克隆B细胞激活和自身抗体滴度升高有关。自身抗体滴度异常与内异症之间的关系可以解释与内异症相关的SA，与此有关的自身抗体包括抗层黏蛋白（laminin，LN）抗体、抗子宫内膜抗体以及其他自身抗体如抗心磷脂抗体、抗甲状腺抗体和抗核抗体等。抗LN-1抗体在调节早期的生殖过程中起重要作用，不仅与RSA有关，与内异症引起的不孕更是明显相关。自身免疫反应异常也可引起腹腔巨噬细胞含量增加，可分泌大量细胞因子，从而影响胚胎的正常植入及发育。糖皮质激素治疗可以显著减少自身抗体的产生及其所导致的免疫病理损害，对自身抗体阳性的内异症患者，糖皮质激素治疗能明显提高妊娠率，改善SA患者妊娠结局，这间接表明内异症导致流产的机制可能与自身免疫异常有关。

1.2.3    子宫内膜容受性降低    子宫内膜容受性是指子宫内膜对胚胎植入时的接受能力。正常子宫内膜在“种植窗口期”容受性最大，发生在排卵后8～10 d。子宫内膜容受性受多种因素共同调控。内异症患者常存在着不同程度的子宫内膜容受性下降。研究发现，内异症能改变子宫内膜的结构和生物学功能，从而影响正常子宫内膜的增殖和蜕膜化，造成子宫内膜容受性降低，并能影响子宫螺旋动脉重塑、最终可影响受精卵着床和滋养细胞的浸润以及胎盘形成，以至于无法维持着床后的囊胚正常发育，这也可能是内异症导致流产的机制。有学者提出，内异症患者异常的免疫状态也可影响子宫内膜容受性。孕激素抵抗也是引起子宫内膜容受性降低的原因之一。

内异症导致流产的确切机制尚不清楚，可能存在多种机制的叠加，最终可影响卵巢功能、受精卵着床以及胚胎生长发育等生殖过程。

2  子宫腺肌病与自然流产

2.1    子宫腺肌病能增加自然流产的风险    子宫腺肌病是另一病因不明的子宫内膜异位性疾病，病理表现为子宫内膜的腺上皮细胞和基质细胞出现于子宫肌层中。传统观点认为，子宫腺肌病与多产有关而与生育能力低下无关，因为有研究发现，在40岁以上子宫切除标本中子宫腺肌病更常见于经产妇。但近年来，越来越多的研究表明，子宫腺肌病与不孕不育的关系密切且能够影响辅助生殖技术治疗结局的影响。

一项对275例患者的前瞻性研究发现，超声诊断为子宫腺肌病的患者行IVF或ICSI后的临床妊娠率（22.2%），较未患子宫腺肌病者（47.2%）明显降低，而流产率比未患子宫腺肌病者有明显升高（50.0% vs. 2.8%）。一项荟萃分析证实，子宫腺肌病对IVF/ICSI结局有负面影响，该研究共纳入456例子宫腺肌病患者，妊娠率为40.5%，低于非子宫腺肌病组的49.8%，且子宫腺肌病患者的流产率也明显增加。Guo等的回顾性研究发现， 促性腺激素释放素激动剂（GnRH-a）联合经阴道超声引导下卵巢子宫内膜异位样囊肿穿刺后再次妊娠流产率明显低于对照组。在对7项IVF/ ICSI的汇总分析后也发现，子宫腺肌病女性的流产率比无子宫腺肌病的女性高2.12倍，而且早产风险也明显增加。在一项子宫腺肌病对子宫内膜基因表达的影响及其临床预后的研究中发现，子宫腺肌病组的子宫内膜基因表达与对照组差异无统计学意义，胚胎种植率差异也无统计学意义，而子宫腺肌病组的流产率（13.1%）明显高于内异症组（6.1%）和正常对照组（7.2%），子宫腺肌病组足月妊娠率明显降低（26.8% vs. 38.0% vs. 37.1%）。由此认为，子宫腺肌病可能不影响胚胎的植入，但能导致流产的风险增加和降低足月妊娠率。

2.2    子宫腺肌病导致自然流产的机制    子宫肌腺病导致流产的机制尚不清楚。研究者认为，子宫内膜和间质的侵入破坏了子宫肌层的结构，影响了子宫螺旋动脉的重塑，肌层功能发生改变，影响胚胎的正常种植，增加流产、早产等不良妊娠结局的发生风险。子宫结合带（uterine junction zone，JZ）的结构和功能异常也可能是其导致流产的机制。JZ为子宫肌层最内层，位于子宫内膜与肌膜交界面。内异症及子宫腺肌病患者JZ层因病灶侵入而增厚，JZ的连续性被破坏可引起子宫腺肌病。有学者认为，JZ可能参与调控滋养细胞功能，JZ的结构和功能异常能影响妊娠期肌层螺旋动脉的重塑，影响胎盘的植入与排列，被推测为导致妊娠期并发症如流产、早产、前置胎盘等不良妊娠结局发生的原因。此外，子宫腺肌病宫腔内前列腺素含量增加以及宫腔压力增大也可能是导致自然性流产的原因。

3  内异症和子宫腺肌病引起自然流产的治疗策略

对于有生育要求且患有内异症和（或）子宫腺肌病的妇女，建议孕前接受专科医生指导，必要时先行治疗再备孕。内异症相关的妊娠治疗方案应由妇科医生和生殖科医生共同讨论决定，如有自身免疫异常，则需要与风湿免疫科医师共同讨论，制定诊疗方案。

治疗策略的制定应根据患者年龄、卵巢储备功能、疾病类型和严重程度以及是否有不孕和（或）不良妊娠史等情况综合判断后进行个体化、多元化的治疗。对年轻、卵巢功能正常、无其他不孕因素、子宫腺肌病病灶较小者，可先试行自然受孕。如果子宫腺肌病局限或弥漫型病灶较大、备孕失败、反复IVF-ET失败、有自然流产史，可采用单独GnRH-a治疗3～6个月、或行保守手术治疗、或手术联合药物治疗，然后期待自然妊娠，最佳受孕时机是在治疗后半年内，等待时间不宜超过12个月。对于年龄较大（＞35岁）、卵巢储备功能有下降趋势，且存在其他不孕因素时，应优先考虑行IVF-ET。病灶较大者胚胎移植前亦需药物或手术治疗，待子宫基本恢复正常后再进行IVF-ET。对于卵巢储备功能下降的患者可先行冻存胚胎。然而，子宫腺肌病的保守手术也有其局限性，因为子宫腺肌病的病变多为弥漫性，很难把握切除病灶的范围和保证子宫形态的完整性，术后可能导致子宫肌层结构破坏、子宫容积降低等不利于妊娠的情况，手术后的子宫瘢痕可增加妊娠并发症发生率，且术后需要避孕一段时间，可能延误妊娠时机，因此，要慎重选择是否手术（参考文献略）