晚期宫颈癌的治疗措施
#话题#
晚期宫颈癌的主要治疗措施有哪些？
@怪鱼
癌度APP优质内容创作者
约15%～61%的宫颈癌患者在完成初始治疗的2年内发生转移或复发，约5%的患者初诊时为国际妇产科联盟（FIGO）分期Ⅳ期。
这些晚期、复发宫颈癌患者基本失去了手术或放疗机会，采用以化疗为主的个体化治疗，临床处理困难、治疗有效期短、不良反应重。
近年来针对晚期、复发宫颈癌患者临床尝试了化疗、靶向药物及免疫治疗。
化疗
卡铂
日本临床肿瘤组的Ⅲ期临床试验JCOG-0505比较了紫杉醇（135 mg/m2）＋顺铂（50 mg/m2）、紫杉醇（175 mg/m2）＋卡铂（曲线下面积＝5）两种方案治疗转移性或持续进展型宫颈癌共253例，结果显示两组疗效相当，中位OS分别为18.3、17.5个月（P＝0.032），ORR分别为58.8%（95%CI为48.6%～68.5%）、62.6%（95%CI为52.3%～72.2%），P＝0.665。
对于先前未接受过顺铂治疗的患者，紫杉醇＋顺铂组和紫杉醇＋卡铂组的中位OS分别为23.2、13.0个月（HR＝1.571，95%CI为1.062～2.324）。
紫杉醇＋顺铂方案的优势明显，但紫杉醇＋卡铂方案的临床不良事件发生率低，包括中性粒细胞减少、粒细胞缺少性发热、血清肌酐水平升高、治疗中断等，且患者住院时间短，临床使用便捷，因此对于既往使用过顺铂化疗者，卡铂可作为首选药物。
培美曲塞
培美曲塞是用于治疗肺腺癌及恶性胸膜间皮瘤的抗叶酸制剂。
Lorusso等[10]应用培美曲塞单药治疗晚期或复发宫颈癌（培美曲塞500 mg/m2，间隔21 d），部分缓解（PR）为13.9%，PFS为10周，OS为35周。
Miller等用培美曲塞加顺铂治疗晚期或复发宫颈癌（培美曲塞500 mg/m2，顺铂50 mg/m2，间隔21 d），直至疾病进展，ORR为31.4%，PFS为5.7个月，OS为12.3个月。
培美曲塞联合顺铂治疗疗效可，且不良反应可以耐受，可以作为局部晚期或复发宫颈癌的治疗选择。
白蛋白结合型紫杉醇
GOG的一项白蛋白结合型紫杉醇治疗转移性或复发性宫颈癌的Ⅱ期临床研究显示，第1、8和15天予以白蛋白结合型紫杉醇125mg/m2，静脉给药，28 d重复，37例患者10例PR，15例疾病稳定（SD），中位PFS和OS分别为5.0和9.4个月，ORR为28.6%，是GOG试验中铂耐药后非铂单药治疗宫颈癌疗效较好的药物之一。
因此，白蛋白结合型紫杉醇被推荐为二线化疗药物。
氟尿嘧啶
日本妇科肿瘤学组的研究将宫颈癌术后存在病理高危因素者分为单纯手术组及手术＋放疗组，再随机分为口服5-氟尿嘧啶（5-FU）持续1年或未口服5-FU组，结果显示单纯手术组口服5-FU未获益，手术＋放疗组口服5-FU患者的5年生存率为83.4%，高于未口服者（P＝0.043，95%CI为0.558～0.991），尤其是淋巴结阴性者，5年生存率为90.7%（P<0.001，95%CI为0.273～0.656）。
基于5-FU这些研究基础及口服剂型的便捷，Katsumata等将氟尿嘧啶衍生物S-1应用于晚期或复发宫颈癌，用法为35 mg/m2，2次/d，连续28 d，休息2周后重复，直到进展，在中位随访时间25个月时，中位进展时间和中位生存期分别为5.2、15.4个月，ORR为30.6%（95%CI为15.5%～45.6%），1年生存率为58.3%，显示出较好的活性及安全性。
一项S-1治疗晚期、复发、持续性宫颈癌的多中心Ⅲ期临床研究正在进行中，比较S-1联合顺铂和顺铂单药的疗效，进一步明确S-1的应用价值。
下载癌度APP
专人解答肿瘤问题
分子靶向药
抗血管生成制剂
宫颈癌中肿瘤相关的新生血管生成受持续人乳头瘤病毒（HPV）感染的调控，HPV E6蛋白通过下调P53诱发一系列促血管生成途径，如上调血管内皮生长因子（VEGF）、增加乏氧诱导因子的表达，VEGF高表达的患者往往预后较差，常有淋巴结转移。常见的药物包括：贝伐珠单抗和帕唑帕尼。
表皮生长因子受体
约80%的宫颈鳞状细胞癌表达表皮生长因子受体（EGFR），EGFR高表达与肿瘤分化和不良预后相关，HPV-16 E6和E7蛋白能刺激宫颈癌上皮细胞EGFR的表达。
目前EGFR的靶向治疗药物一般分为小分子酪氨酸激酶抑制剂和单克隆抗体。前者主要有吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼等；后者有西妥昔单抗、尼妥珠单抗。
免疫治疗
肿瘤免疫治疗的免疫检查点抑制剂主要针对的靶点包括细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cTLA-4）、程序性死亡受体-1（PD-1）及其配体PD-L1等。
纳武单抗是一种全人源化IgG4、抗PD-1单克隆抗体，通过抑制PD-1与配体的结合，阻断PD-1信号通路，使T细胞恢复抗肿瘤免疫应答。宫颈鳞状细胞癌（≥90%）和外阴/阴道癌（40%～70%）与HPV感染相关，Yang等研究结果显示PD-L1/PD-1信号途径参与了HPV介导的宫颈慢性炎症到宫颈癌发生发展的病理过程，PD-L1和PD-1的表达可作为评估宫颈上皮内瘤变级别和宫颈鳞状细胞癌临床预后的生物标志物。
2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上报告了一项临床研究的初期结果：纳武单抗单药治疗与病毒相关的复发或转移性宫颈癌、阴道癌和外阴癌患者疗效的Ⅰ/Ⅱ期研究，24例入组患者中19例为宫颈癌患者，ORR为20.8%，疾病控制率为70.8%，PFS为5.5个月。达到缓解者均为宫颈癌患者，其中5例患者完全缓解（CR）或PR，ORR为26.3%，期待研究的最终报告。
2019年，帕博利珠单抗获批晚期或复发宫颈癌二线治疗。
总之，顺铂＋紫杉醇仍然是复发性或转移性宫颈癌的标准化疗。
对曾接受过铂类化疗的复发者，再次化疗的疗效随着PFI的延长，有效率提高。卡铂由于其低毒性可替代顺铂治疗复发晚期宫颈癌，尤其是既往接受过顺铂化疗及需要保护肾脏功能者。
目前EGFR抑制剂、mTOR抑制剂、西妥昔单抗等其他靶向药的疗效有限，贝伐珠单抗和帕博利珠单抗是目前被推荐应用于宫颈癌的靶向和免疫药物。
