李建勇教授：从ASH最新进展，浅谈BTK抑制剂联合CD20单抗在CLL中的应用
摘要352研究——更具选择性的BTK抑制剂+CD20单抗才可进一步提高CLL疗效
2020年ASH期间，Charls教授等开展的一项研究[1]（摘要352）被入选为口头发言。该研究应用不同药物浓度的伊布替尼（IBR）或阿卡替尼（ACALA）处理CLL细胞，然后采用延时录像技术（time-lapse video）进行细胞吞噬作用的动力学检测。
该研究结果显示：①伊布替尼（IBR）与利妥昔单抗联用时在所有研究的药物浓度下均显著抑制抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）（0.41μM, p<0.05; 1.2μM, p<0.01; 3.7~100μM, p<0.001）。而标准剂量的伊布替尼在临床上达到的平均峰药物浓度（Cmax）为0.5μM左右。②阿卡替尼仅在最高浓度（100μM,p<0.001）时才显著抑制抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）。标准剂量的阿卡替尼在临床上获得的平均峰药物浓度（Cmax）为1.2μM左右。③在所有研究浓度下，阿卡替尼均未抑制细胞清除作用或向溶酶体的转变（p> 0.05）。此外，伊布替尼也同样不抑制细胞清除作用（p> 0.05），但在最高测试浓度（10μM,p <0.01）下会抑制向溶酶体的转变。
研究结论： 伊布替尼的脱靶作用会抑制CD20单抗的ADCP作用。在该研究中显示，阿卡替尼对BTK选择性更高，其对于ADCP的抑制作用明显低于伊布替尼。因而推荐应用更高选择性的BTK抑制剂与CD20单抗联合治疗CLL患者。
在伊布替尼基础上联合利妥昔单抗并未能进一步改善CLL患者的PFS及ORR
2018年发表在NEJM[2]中的ALLIANCE是一项多中心的Ⅲ期研究，共入组547例年龄≥65岁的初治CLL患者，分别采用伊布替尼单药（I，n=182）、伊布替尼+利妥昔单抗（IR，n=182）及苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR，n=183）进行治疗，旨在探讨此三种方案在老年CLL患者中的疗效及安全性。该研究的主要终点为PFS，次要终点为OS。
中位随访38个月显示：①BR、I、IR三组患者的中位PFS分别为43个月vs未达到vs未达到，预计的2年PFS为74% vs 87% vs 88%，统计发现I和IR组在PFS方面明显优于BR组（p均<0.01），但I和IR组在PFS方面并无显著差异（p=0.49）。② 在缓解率方面，三组患者的总体缓解率（ORR）分别为81%、93%和94%，因此I和IR组在ORR方面未见差异。
Jan A. Burger于2019年发表在Blood[3]中的一篇III期临床研究也同样证实，在复发及初治伴高危因素的CLL患者中，在伊布替尼的基础上加入利妥昔单抗也同样未改善这群患者的PFS（2年PFS率：95% vs. 92.5%）。
因而，这两项III期研究均表明，在伊布替尼基础上加入利妥昔单抗治疗均未改善CLL患者的ORR及PFS。
ELEVATE-TN研究——阿卡替尼±奥托珠单抗均能显著提高老年或体能状态差CLL患者的缓解率及PFS
阿卡替尼（acalabrutinib）是新一代BTK抑制剂，与BTK的结合率比第一代BTK抑制药伊布替尼有更高的选择性，且对表皮生长因子受体（EGFR）、ITK或TEC抑制作用较弱。更高的BTK选择性使其脱靶率更低，安全性也更佳。因此，目前越来越多的研究旨在探索阿卡替尼在CLL治疗中的疗效及安全性。
ELEVATE-TN研究[4]是一项随机对照III期研究，入组了年龄≥65岁或18～65岁有并发症的初治CLL患者。所有患者按照1:1:1接受阿卡替尼+GA-101、阿卡替尼单药或GA-101联合苯丁酸氮芥治疗。
1. 缓解率情况
① 阿卡替尼联合奥托珠单抗的ORR为94%，显著高于奥托珠单抗联合苯丁酸氮芥组的79%（p<0.0001），阿卡替尼单药组的ORR为86%。②阿卡替尼联合奥托珠单抗组的完全缓解（CR）最高（达13%），而奥托珠单抗联合苯丁酸氮芥组和阿卡替尼单药组的CR分别为5%和1%。③对达CR患者进行了微小残留病（MRD）检测，阿卡替尼联合奥托珠单抗组和奥托珠单抗联合苯丁酸氮芥组中分别有21名（占CR患者的49%）和14名患者（占CR患者的61%）取得了外周血MRD阴性。
2. 生存情况
中位随访28.3个月，①阿卡替尼联合奥托珠单抗组的中位PFS（未达到）显著高于苯丁酸氮芥组（22.6个月），阿卡替尼联合奥托珠单抗相比于奥托珠单抗联合苯丁酸氮芥使得死亡或进展的风险降低了90%（HR 0.10，p<0.0001）。②阿卡替尼单药组的中位PFS（未达到）也要显著高于奥托珠单抗联合苯丁酸氮芥组（22.6个月，HR 0.20，p<0.0001）。③阿卡替尼联合奥托珠单抗组、阿卡替尼单药组或苯丁酸氮芥治疗组的24个月的PFS率分别为93%、87%和47%。阿卡替尼联合GA-101相比阿卡替尼单药也显著改善了初治CLL患者的PFS（HR 0.49）。④亚组分析显示，阿卡替尼联合奥托珠单抗或阿卡替尼单药相比奥托珠单抗联合苯丁酸氮芥均有显著优势。
ELEVATE TN研究表明，阿卡替尼联合或不联合奥托珠单抗与奥托珠单抗联合苯丁酸氮芥相比具有更好的疗效，显著提高了CLL患者的PFS。此外，在各个亚组（包括伴del（17p）的患者、IGHV非突变的患者以及伴有复杂核型的患者）中阿卡替尼方案均具有显著优势。因此，在阿卡替尼的基础上添加奥托珠单抗提高了初治CLL患者的疗效。
结语
综上研究表明，伊布替尼基础上联合利妥昔单抗并未改善CLL患者的缓解率及PFS。今年ASH会议期间，摘要号为352的体外研究也提示伊布替尼与利妥昔单抗联用时可抑制CD20单抗的ADCP作用，因而推荐更高选择性的BTK抑制剂与CD20单抗联合治疗，才有利于进一步提高CLL的临床治疗效果。
阿卡替尼是一个高度选择性的BTK抑制剂，有效性高，耐受性也更好。在ELEVATE TN研究中，阿卡替尼联合或不联合奥托珠单抗在所有亚组的CLL患者中均能提升ORR及PFS，联合奥托珠单抗则能进一步提高患者的治疗效果。在今年ASH的第1317号摘要中通过对27个前瞻性临床研究进行系统评价及网络荟萃分析也发现，阿卡替尼整体安全性优于伊布替尼，尤其贫血（6% vs. 23%），血小板减少（5% vs. 22%）和心血管不良事件（包括高血压（6% vs. 23%）和房颤（p<0.0001））明显低于伊布替尼治疗的发生率[5]。
鉴于阿卡替尼呈现出优异的有效率及安全性，已被美国食品药品监督管理局（FDA）及欧洲药品管理局（EMA）批准用于CLL/SLL的治疗。目前阿卡替尼在中国的临床研究也在积极开展中，我们非常期待新一代BTK抑制剂阿卡替尼在中国的表现也能和国外优异的数据保持一致，尽早造福国内淋巴瘤患者。
参考文献
[1]https://ash.confex.com/ash/2020/webprogram/Paper139483.html
[2]Jennifer A. Woyach, M.D.et al.Ibrutinib Regimens versus Chemoimmunotherapy in Older Patients with Untreated CLL.N Engl J Med，December 27, 2018
[3]Burger J A, Sivina M, Jain N, et al. Randomized trial of ibrutinib vs ibrutinib plus rituximab in patients with chronic lymphocytic leukemia[J]. Blood, 2019, 133（10）: 1011-1019.
[4]Sharman J P, Egyed M, Jurczak W, et al. Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzmab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia（ELEVATE TN）: a randomised, controlled, phase 3 trial[J]. The Lancet, 2020, 395（10232）: 1278-1291.
[5]https://ashpublications.org/blood/article/136/Supplement%201/23/471104/Adverse-Events-in-Clinical-Trials-of-Ibrutinib-and.
