晚期肝细胞癌系统治疗推荐要点及研究进展盘点

近日，《JCO》杂志发表了由美国临床肿瘤学会（ASCO）制定的晚期肝细胞癌系统治疗指南。该指南系统回顾了2007-2020年间发布的针对晚期肝细胞癌的Ⅲ期随机对照临床研究数据，并在此基础上为晚期肝癌患者推荐了从一线到多线治疗的方案。

肝细胞癌（HCC）是一种全球范围内高发且致命的恶性肿瘤，肝脏恶性肿瘤中HCC占比约为75%~85%。HCC的危险因素主要包括慢性病毒感染（乙型/丙型肝炎病毒）、酒精肝、黄曲霉素摄入、肥胖症及糖尿病等。不同国家和地区HCC主要风险因素有所差异，亚太地区HCC患者约占全球四分之三，HBV感染是其主要危险因素。

早期HCC患者可选择切除、肝脏移植和射频消融等治疗方式，局部晚期患者可以进行经导管动脉化疗栓塞术（TACE）等介入治疗。晚期HCC患者预后较差，无法被治愈，且在很长一段时间缺乏有效改善患者生存的药物。

在索拉非尼出现之前，临床研究探索的系统治疗并不能改善晚期肝癌患者的生存。而索拉非尼出现后的十年间，也没有其他有效的系统治疗方案。近年来，一些新型系统治疗方案在一线和二线治疗中显示出疗效，最新研究也报道了联合治疗的有效性。据此，ASCO召集了专家小组，系统性回顾了相关文献及临床实验数据，基于循证医学证据给出了相关推荐意见。

相关研究结果

01
一线治疗方法比较

索拉非尼对比安慰剂

在欧洲和西澳大利亚患者为主要人群开展的SHARP研究和在亚洲人群开展的ORIENTAL研究中，索拉非尼组和安慰剂组的中位总生存（OS）明显优于安慰剂组，风险比（HR）分别为0.69和0.68。

仑伐替尼对比索拉非尼

REFLECT研究纳入来自西部地区和亚太地区的954例初治晚期HCC患者。结果显示，仑伐替尼组与索拉非尼组患者的中位OS无显著性差异，但与索拉非尼组相比，仑伐替尼组的PFS和ORR明显较高。值得注意的是，中国人群亚组分析显示，仑伐替尼组的中位OS比索拉非尼组延长了4.8个月。此外，仑伐替尼对乙肝相关性肝癌具有更好的疗效。

阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗对比索拉非尼

IMbrave150研究纳入来自亚洲、美国、澳大利亚、新西兰的336例初治HCC患者。结果显示，与索拉非尼组相比，联合用药组的疗效有显著改善，联合治疗组和索拉非尼组的中位OS分别为未达到和13.2个月（HR=0.58），联合治疗组的中位无进展生存（PFS）（HR=0.58）和总缓解率（ORR）（OR=5.01）也显著提高。

02
二线治疗方法比较

瑞戈非尼对比安慰剂

RESOURS研究纳入573例经索拉非尼治疗进展后患者，其中亚洲地区患者占38%。结果显示，瑞戈非尼组的OS显著优于安慰剂组，分别为10.6个月和7.6个月（HR=0.63）。值得注意的是，与序贯安慰剂相比，一线索拉非尼序贯瑞戈非尼的OS也延长，分别为26.0个月和19.2个月，提示：这部分人群的相对稳定，索拉非尼具有良好的耐受性。此外，其PFS、DCR和ORR结果也支持瑞戈非尼组。

卡博替尼对比安慰剂

CELESTIAL研究纳入≥1线治疗的707例经治HCC患者，48%患者为欧洲人群，25%患者为亚组人群。结果显示，与安慰剂相比，卡博替尼组患者的OS显著改善，分别为10.2个月和8.0个月（HR=0.76）。卡博替尼组的PFS、疾病控制率（DCR）和ORR相较安慰剂组治疗也有明显改善。卡博替尼组（n=471）和安慰剂组（n=237）分别有18例和1例患者部分缓解。

雷莫芦单抗对比安慰剂

REACH研究既往结果显示，雷莫芦单抗对比安慰剂组并不能改善晚期HCC患者的OS（HR=0.87）。但发现，雷莫芦单抗可使肝外转移亚组（HR=0.79）患者和AFP≥400ng/mL患者（HR=0.67）的生存取得明显获益。随后，REACH-2研究继续探索了雷莫芦单抗在AFP升高患者中的疗效，结果显示，雷莫芦单抗可显著改善这类患者的OS（HR=0.71）和PFS（HR=0.45）。ORR无显著差异，但试验组和安慰剂组分别有9例和1例患者达到缓解。

帕博利珠单抗对比安慰剂

KEYNOTE-240研究纳入来自日本（14%）、东亚（24%）、欧洲（34%）和美国（9%）经索拉非尼治疗进展或不耐受索拉非尼413例患者。结果显示，该研究未达到OS和PFS共同主要终点。与安慰剂组相比，帕博利珠单抗组的ORR明显提高（RR=4.13）。试验组（6例完全缓解[CR，2.2%]，45例达到PR[16.2%]）和安慰剂组（无患者达到CR，6例患者达到PR）分别有达到缓解。

根据以上临床试验数据，专家小组提出了针对晚期HCC系统性治疗的推荐指南。

推荐要点

一线治疗

推荐1：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗可用于多数Child-Pugh 为A级、ECOG评分为0-1分的晚期HCC患者的一线治疗，若后续出现食管静脉曲张，应给予相应管理。

推荐类型：基于证据，利大于弊；证据质量：中到高；推荐强度：强

该推荐基于III期 IMbrave150研究结果，该研究探索了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗对比索拉非尼在Child-Pugh A级患者中的疗效（OS HR=0.58）。由于贝伐珠单抗有并发出血的风险，在治疗有门脉高压风险的晚期肝病患者时应谨慎。接受治疗的患者应在治疗开始后6个月内接受胃镜检查，必要时接受食管静脉曲张治疗。

推荐2：如存在阿替利珠单抗和（或）贝伐珠单抗治疗禁忌，可采用TKI药物索拉非尼或仑伐替尼作为Child-Pugh A级、ECOG评分0-1分的晚期HCC患者的一线治疗。

推荐类型：基于证据，利大于弊；证据质量：中；推荐强度：强

根据RCT结果，与索拉非尼相比，仑伐替尼组患者的OS并无明显优势，但其PFS和ORR有明显的改善。二者的不良事件相似，均存在相对较高的特定不良事件风险。仑伐替尼有较高的高血压发生率，索拉非尼则有较高的手足综合征（HFSR）发生率。总体来说，索拉非尼的反应率较低，但改善了疾病进展时间并增加了稳定性。与索拉非尼相比，接受仑伐替尼治疗患者的生活质量评分显示出病情恶化的延迟。

二线治疗

推荐1：对于使用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗一线治疗方案的患者,推荐使用TKI（索拉非尼、仑伐替尼、卡博替尼、瑞戈非尼）作为二线治疗。

推荐类型：非正式共识，可能利大于弊；证据质量：低；推荐强度：弱

目前还没有关于阿替利珠单抗+贝伐珠单抗一线治疗耐药后治疗方案的数据公布，专家小组认为，在可使用的二线药物中，优先考虑索拉非尼或仑伐替尼。

推荐2：对于使用索拉非尼或仑伐替尼一线治疗的患者，二线治疗方案包括其他TKI（卡博替尼、瑞戈非尼），雷莫芦单抗（用于甲胎蛋白2400 ng/mL的患者）或阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（如果患者无法使用该方案作为一线治疗）。

推荐类型：非正式共识，可能利大于弊；证据质量：低到中；推荐强度：弱

推荐3：索拉非尼或仑伐替尼一线治疗之后,帕博利珠单抗或纳武利尤单抗也是合理的治疗选择。免疫检查点抑制剂（ICI）可能对有禁忌症或不能耐受TKI的患者有益。

推荐类型：非正式共识，可能利大于弊；证据质量：低；推荐强度：弱

研究表明，帕博利珠单抗和纳武利尤单抗在肝癌二线治疗中的结果相似。专家小组认为，ICI作为二线治疗可能特别有利于那些由于机体状况恶化而对TKI禁忌或不能耐受的患者。

另外，基于IMbrave150研究结果，专家小组认为，在某些不能耐受一线索拉非尼或仑伐替尼的患者中，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗可作为二线治疗，多数接受二线治疗的患者在开始一线治疗时没有机会使用这种方案。

三线治疗

在CELESTIAL研究中, 192例（27%）患者接受卡博替尼作为三线系统治疗。在该亚组中，卡博替尼组和安慰剂组患者的OS均为8.6个月，但卡博替尼组患者的PFS（HR=0.58）显著改善，该结果提示卡博替尼是晚期肝癌三线治疗的合适选择。