复发性流产合并甲状腺疾病的诊治
在我国，通常将发生3次或3次以上在妊娠28周之前的胎儿丢失称为复发性流产（recurrent spontaneousabortion，RSA）。但很多专家认为，应重视已连续发生2次流产的患者，因其再次出现流产的风险接近于流产3次者。复发性流产的病因十分复杂，涉及遗传、解剖、感染、内分泌、免疫、血栓前状态、孕妇全身性疾病及环境等多种因素。其中，甲状腺疾病是引起RSA的一个常见的内分泌因素，也是近年来内分泌学界和生殖及围产医学界研究的热点之一。但对于复发性流产合并甲状腺疾病患者的规范化诊治在业内尚未达成一致共识，尤其是对于甲状腺自身免疫性疾病导致RSA的机制以及如何进行精准诊治尚无定论，也是合并甲状腺疾病的RSA诊治中面临的一大挑战。甲状腺疾病会增加不良妊娠结局的发生风险，并可能对后代的远期认知发育产生影响。因此，对合并甲状腺疾病的RSA患者及时诊断并在循证医学依据的指导下进行个体化治疗对降低流产风险，改善妊娠结局十分重要。
1 甲状腺疾病对妊娠的影响
甲状腺是人体内重要的内分泌腺之一。甲状腺体通过分泌甲状腺素在体内有广泛的生理作用，参与调节全身的新陈代谢活动，对人体的生长、成熟以及对神经系统和心血管系统的功能状态均起一定的调节或促进作用。在妊娠期，母体对甲状腺素的需求量增加，甲状腺会相应发生一系列生理变化，以合成更多的甲状腺素（T4）来维持血甲状腺激素浓度并在妊娠期间达到新的平衡。因此，妊娠本身可能加重原有甲状腺疾病的表现和病情，任何甲状腺功能异常都可能会损害母体对妊娠的承受力，增加不良妊娠结局的发生。近年来较多的研究发现，甲状腺功能异常不但可改变女性的内分泌环境和免疫状态，引起月经紊乱，影响卵巢功能及降低子宫内膜容受性，造成其生育能力的降低，而且与流产、早产等妊娠结局密切相关。临床上常见的甲状腺疾病主要包括甲状腺功能亢进症（甲亢）、临床甲状腺功能减退症（甲减）、亚临床甲状腺功能减退症（亚临床甲减）、甲状腺抗体阳性的甲状腺自身免疫性疾病等，其中以甲减较为多见。
2 甲亢与RSA
2.1 流行病学及研究现状 甲状腺功能亢进症是由于甲状腺组织增生、功能亢进，产生和分泌甲状腺激素过多所引起的一组临床综合征，主要包括毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）和妊娠期甲亢综合征。实验室检查结果表现为三碘甲腺原氨酸（T3）、T4、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）升高，同时伴促甲状腺激素（TSH）下降。0.2%～0.7%的妊娠期女性存在甲亢。最近的一项关于妊娠期甲状腺疾病患病率的系统回顾和荟萃分析显示，临床甲亢患病率在孕早期和孕中期分布为0.91%（95%CI 0.57%～1.29%）、0.65%（95%CI 0.04%～1.48%）；亚临床甲亢患病率分别为2.18%（95%CI 0.87%～3.72%）、0.98%（95%CI 0.30%～1.81%）。研究证实，未经治疗的临床甲亢孕妇罹患自然流产、充血性心力衰竭、早产、子痫前期和胎儿生长受限的概率显著升高，且增加围产期相关并发症的发生率和病死率。也有研究显示，胎儿暴露于过多的甲状腺激素，可能增加日后癫痫和神经行为异常风险。通过对妊娠期间甲亢的治疗可改善妊娠预后。
2.2 甲亢导致RSA的机制
2.2.1 能量代谢失衡 甲亢患者血循环中较高水平的甲状腺激素作用于全身组织，能增加机体神经及肌肉的兴奋性，使机体耗氧增加，外周血管痉挛，诱发宫缩，继而导致流产。另外，甲状腺激素分泌过多会抑制垂体分泌促性腺激素，影响三羧酸循环的氧化磷酸化过程，使三磷酸腺苷（ATP）储存不足，导致胎盘功能低下，从而导致流产。
2.2.2 人体绒毛膜促性腺激素（hCG）相关性甲亢 胎盘来源的hCG与TSH具有相同的&α;子单元、相似的&β;子单元和受体子单元，所以具备TSH活性。过量的hCG能够对孕妇体内甲状腺激素合成产生影响，使体内TSH水平进一步降低，诱发妊娠女性全身能量代谢障碍、胎盘功能低下，从而导致流产的发生。
2.3 甲亢的诊断
2.3.1 病史 主要包括个人及家族甲状腺疾病史，是否有月经异常、流产、早产史等不良妊娠史。
2.3.2 临床表现 主要包括甲状腺弥漫性肿大，高甲状腺素代谢症候群（潮红、心率快、易激动、失眠、体重减轻、低钾周期性麻痹等），甲亢性心脏病（快速型心律失常、房颤、充血性心衰等），突眼症（浸润性和非浸润性）等。
2.3.3 实验室检查 美国甲状腺协会（ATA）2017版《妊娠和产后甲状腺疾病的诊断和管理指南》及《中国妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》（第2版）均推荐，在诊断妊娠期甲状腺功能异常时，本单位或者本地区需要建立方法特异和妊娠期（早、中、晚期）特异的血清甲状腺功能指标（TSH、FT4、TT4）参考范围。依据美国临床生化研究院（NACB）的标准，妊娠期甲状腺功能参考范围的制定应选择碘适量地区、单胎、既往无甲状腺疾病、甲状腺自身抗体阴性、无甲状腺肿大的妊娠妇女进行制定，参考范围是第2.5～97.5百分位数。
目前，最为适宜的诊断指标为血清TSH测定，非妊娠状态时TSH水平一般为0.4～4.0mU/L，妊娠状态下血清TSH的参考值上下限会出现不同程度的下降，且妊娠不同时期的正常参考值也会有所变化。孕早期血清TSH＜0.1mU/L，提示存在甲状腺毒症的可能，应当进一步测定FT4、TT3和促甲状腺激素受体抗体（TRAb）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）。
2.4 RSA合并甲亢的治疗
2.4.1 非妊娠状态 对于既往因甲亢原因导致RSA的育龄期女性应该在调整好甲状腺功能后再进行受孕，甲状腺功能正常是其最佳受孕时机。
2.4.2 妊娠状态 对于甲亢控制不良的RSA患者，在孕期仍应进行规范化的治疗和随访。对于妊娠期间症状不明显或血清游离甲状腺激素仅轻度升高、TSH降低且妊娠期体重增加正常者可不予药物治疗，定期监测甲状腺功能即可。丹麦一项大样本研究发现，妊娠6～10周是抗甲状腺药物导致出生缺陷的危险窗口期，所以，新指南建议对于既往患有甲亢正在服用抗甲状腺药物备孕的女性尽量在主要致畸期（妊娠6～10周）之前停药。对于甲亢症状明显和（或）甲状腺功能检查提示加重时需要使用抗甲状腺药物进行干预。妊娠状态下甲亢治疗时应通过服用最小剂量的抗甲状腺药物来改善患者症状及实验室甲状腺功能指标，并注意监测用药期间的不良反应。
妊娠期可供选择的常用抗甲状腺药物包括丙硫氧嘧啶（PTU）和甲巯咪唑（MMI）。妊娠早期优先选择PTU进行治疗，MMI为二线用药。理想的用药剂量应通过药物干预使FT4控制在正常水平或不高于正常水平上限1/3的水平。治疗期间每周检查1次甲状腺功能和TSH水平。PTU初始剂量为100～600mg/d，MMI为5～10mg/d。MMI和PTU的对应剂量约为1∶20。治疗目标是FT4在正常值上限。待TSH和FT4水平维持在正常水平后，可考虑停药，但需每1～2周进行临床评估及TSH及FT4的检测。如果FT4继续维持正常，妊娠中、晚期可每2～4周监测甲状腺功能。根据每次评估结果决定是否继续停药观察。对于停药后甲亢症状加重、FT4升高明显者建议继续应用抗甲状腺药物进行治疗。妊娠期原则上不采取手术方法治疗甲亢，如果确实需要行甲状腺切除术，手术的最佳时机是妊娠中期。
3 甲减与RSA
3.1 流行病学及研究现状 甲减是由于甲状腺激素合成及分泌减少，或其生理效应不足所导致的机体代谢降低的一类疾病，分为临床甲减及亚临床甲减。临床甲减实验室检查结果主要表现为T3、T4、FT3、FT4降低，同时伴TSH升高。亚临床甲减是指甲状腺激素（T4、T3、FT4、FT3）正常而TSH升高的情况，多不伴有明显的临床甲减表现。妊娠期甲减的最常见原因是慢性自身免疫性甲状腺炎（桥本甲状腺炎），其他原因包括地方性碘缺乏症，先前的放射性碘治疗和甲状腺切除术等。妊娠期未经治疗的甲减会增加不良妊娠并发症的风险，例如流产、早产、低出生体重以及对胎儿神经认知发育的影响。尽管甲状腺功能低下与妊娠丢失之间存在关联，但目前仍缺乏关于评估甲减与RSA之间关系的高质量研究。
由于地域、人种和检测试剂的差异，目前对亚临床甲减TSH下限值尚无统一标准。2015版美国生殖医学会关于亚临床甲减在不孕妇女中的诊治指南中明确提出，有充分证据表明，当亚临床甲减定义为TSH＞4 mU/L时与流产显著相关，但当TSH水平在2.5～4 mU/L时与流产的关系不充分。指南还提到当TSH在孕期正常参考值之外时，妊娠期亚临床甲减与不良妊娠结局相关，但并没有证据表明孕前TSH水平介于2.5～4 mU/L之间会引起流产等不良妊娠结局。
3.2 甲减导致RSA的机制
3.2.1 甲状腺抗体异常 甲减导致RSA的机制尚未完全阐明，甲减主要由甲状腺自身免疫性疾病引起，临床型甲减患者甲状腺抗体阳性率为80%。甲状腺抗体中的TGAb与RSA密切相关，TGAb可以与胎盘及滋养层细胞抗原结合，影响胚胎种植和生长发育，从而导致流产。甲减患者TSH受体抗体水平升高，而TSH受体抗体可以竞争性结合颗粒黄体细胞内的LH受体，从而使孕酮合成减少，导致妊娠黄体功能不足，难以维持正常妊娠，从而诱发流产。
3.2.2 免疫功能失衡 甲状腺自身免疫性疾病引起自身免疫失衡可能与调节性T细胞和NK细胞数量和活性异常相关。甲状腺自身免疫性疾病患者干扰素（IFN）等Th1型细胞因子增多，而白介素（IL）-4、10等Th2型细胞因子减少，从而使Th1/Th2失衡而导致流产。另外，甲减患者TSH升高会刺激NK细胞增加，妊娠期外周血NK细胞数量和活性升高会引起免疫耐受失衡，从而导致流产。
3.3 甲减的诊断
3.3.1 病史 主要包括既往甲状腺手术、放射治疗或桥本甲状腺炎、甲状腺肿大以及TPO抗体阳性病史等。
3.3.2 临床表现 主要症状及体征包括乏力、声音嘶哑、黏液性水肿、表情淡漠、言语及精神迟缓等。
3.3.3 实验室检查 TSH是国际上公认的诊断甲状腺功能减退的最佳指标，可以在患者出现明显的症状体征之前进行早期诊断。非妊娠状态时正常TSH水平一般为0.4～4.0 mU/L。妊娠期临床甲减的诊断标准是血清TSH大于妊娠期特异性参考范围上限，血清FT4小于妊娠期参考范围下限。当血清TSH大于妊娠期特异性参考范围上限但FT4正常者，可诊断为妊娠期亚临床甲减。如果不能得到TSH妊娠期特异性参考范围，妊娠早期TSH上限的切点值可以通过以下2个方法得到：普通人群TSH参考范围上限下降22%得到的数值或者4.0 mU/L。
3.4 RSA合并甲减的治疗
3.4.1 非妊娠状态 对于既往因甲减导致RSA的育龄期女性同样也需要在应用左旋甲状腺素（LT4）替代治疗，使TSH维持在正常水平后再进行备孕，具体治疗的目标是：血清TSH 0.1～2.5 mU/L。
3.4.2 妊娠状态 对于TSH未控制在正常范围，但已经受孕的RSA患者应根据患者妊娠期间甲状腺功能情况进行个体化干预。2017版ATA指南建议：当血清TSH大于妊娠期特异性参考范围且TPOAb阳性，推荐LT4治疗（强烈推荐，中等质量证据）；当TSH介于参考范围上限和10 mU/L，TPOAb阴性时，可考虑LT4治疗（弱推荐，低质量证据）；当TSH＞10 mU/L，TPOAb阴性时，推荐LT4治疗（强烈推荐，低质量证据）；对于TSH介于2.5 mU/L和参考范围上限的妊娠期妇女，既往有不良妊娠史或甲状腺自身抗体阳性者，可考虑LT4治疗。治疗目标是将TSH控制在妊娠期特异性参考范围的下1/2。如无法获得妊娠特异性参考范围，则可控制血清TSH在2.5 mU/L以下。LT4起始剂量为50～100 μg/d，根据患者的耐受程度增加剂量，合并心脏疾病者可缓慢增加剂量。
4 甲状腺自身免疫性疾病与RSA
4.1 流行病学及研究现状 甲状腺自身免疫性疾病（autoimmune thyroid disease，AITD）是一种常见的器官特异性自身免疫性疾病，是因甲状腺自身抗原刺激机体产生相应抗体，从而引发自身免疫反应，造成机体甲状腺细胞的破坏或改变甲状腺细胞的代谢状态，使患者产生相应的不同临床表现。包括毒性弥漫性甲状腺肿、桥本甲状腺炎及淋巴细胞性甲状腺炎等。甲状腺自身抗体主要包括TPOAb、TGAb以及TRAb。甲状腺自身免疫性疾病是育龄妇女中最常见的内分泌疾病，总患病率为10%～15%，而孕妇患病率为5%～20%。
在对RSA病因的研究中，发现单独的甲状腺抗体阳性也可以导致流产的发生，甲状腺自身抗体是流产的相对孤立危险因素之一。在纳入13项研究的荟萃分析中发现，甲状腺自身免疫性疾病与RSA之间存在关联。RSA女性的甲状腺自身抗体阳性的概率增加（OR=4.22，95%CI 0.97～18.44，3个研究；n=221），而甲状腺自身抗体阳性的患者流产率更高（OR=1.86；95%CI 1.18～2.94；10个研究；n=2753）。
4.2 AITD导致RSA的机制 目前，有关甲状腺自身抗体异常导致RSA的机制尚未完全阐明，相关研究发现甲状腺自身抗体升高导致流产的潜在机制主要包括母胎免疫耐受失衡和导致T细胞功能紊乱等。
4.2.1 母胎免疫耐受失衡 甲状腺自身免疫会引起T细胞功能异常，引起子宫内膜免疫环境改变，降低子宫内膜容受性从而影响胚胎着床。动物模型证实自然流产后母胎甲状腺中发现父方来源的胚胎细胞，因胎儿细胞微嵌合引起的甲状腺自身免疫可能诱导母体对胎儿-胎盘免疫反应增强。另外，甲状腺自身抗体本身可能直接干扰滋养细胞的增殖和分化。
4.2.2 导致T细胞功能紊乱 正常妊娠是以 Th2 细胞因子介导的体液免疫为主，甲状腺自身抗体对甲状腺细胞的自身免疫主要是由Th1细胞介导完成。甲状腺抗体阳性会促使子宫内膜的T细胞分泌的IL-4和IL-10量减少，相对的INF-&γ;分泌相对增多，而Th1相关的细胞因子异常增多时会使免疫反应趋向于细胞免疫应答并抑制Th2细胞因子介导的体液免疫，以此引起排斥反应而使妇女自然流产的危险性增加。
4.3 AITD的诊断 AITD多数起病缓慢，发病时常无特殊症状，随着病情发展，患者可出现甲亢或甲减等相关症状。AITD的诊断主要依靠实验室指标，因AITD常无明显的危险因素且症状通常是非特异性和隐匿性的，所以建议高危人群（既往有甲状腺疾病史、甲状腺手术史；有甲状腺疾病家族史；有自身免疫性疾病个人史和家族史；不良孕产史或RSA史的妇女）在孕前及孕期常规检查甲状腺功能及甲状腺自身抗体，有助于早期诊断和及时合理干预。TPOAb、TGAb、TRAb不仅是诊断AITD的重要指标，也是AITD治疗和预后判断的重要依据。
4.4 RSA合并AITD的治疗 目前，有关RSA患者合并AITD时是否治疗以及如何治疗是该领域的热点和难点。对于AITD的治疗要结合甲状腺功能的情况，若并发甲亢或甲减，应予以抗甲亢或LT4治疗。
对于甲状腺功能正常的AITD的患者可选择LT4治疗，但目前仍存在不同观点。近期有高质量、高证据等级的研究发现，甲状腺功能正常的TPOAb阳性者，LT4不能改善妊娠结局。根据2017版ATA指南，对于仅表现甲状腺自身抗体阳性的患者，由于目前尚无充足的治疗有效的证据，所以现有指南不推荐也不反对给予干预治疗。但在该指南中，更强调了对单纯TPOAb阳性是否治疗应结合高危因素进行评估。若患者既往有流产病史，可以考虑LT4治疗，常用的起始剂量为25～50 μg/d（弱推荐，低质量证据）。
针对仅甲状腺自身抗体的治疗，有研究从自身免疫性紊乱这一机制出发，采用小剂量糖皮质激素治疗，通过比较服用小剂量泼尼松治疗前后TPOAb和TGAb水平的变化，结果显示泼尼松能有效降低甲状腺自身抗体水平，并增加甲状腺自身抗体相关的RSA患者妊娠成功率。同时，有学者认为对于AITD患者可考虑静脉应用免疫球蛋白，以增加母体缺乏或分泌不足的抗独特型抗体水平，减少发生流产风险；还可补充硒元素治疗来预防流产。但尚缺乏循证医学证据，需要更多的大样本高质量研究证实。
5 总结与展望
总之，甲状腺功能异常与RSA的发生关联密切，有关妊娠前及妊娠期甲状腺功能的筛查也日益受到重视，但规范化的诊疗体系尚未形成，对于RSA患者中AITD的诊治尚缺乏国内统一意见及专家共识。这也是在不远的未来我们努力的方向。
临床医生应对RSA患者进行甲状腺功能筛查，并重视对甲状腺自身抗体的检测，以便及时发现甲状腺功能异常患者，并给予合理的治疗，以降低流产风险，减少母儿并发症的发生率（参考文献略）
