新一代ADC药物DS-8201打破HER2+晚期乳腺癌治疗格局

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HER2阳性乳腺癌患者约占全部乳腺癌的20%-25%，此类乳腺癌由于侵袭性较高，患者预后一般较差。近年来，尽管曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼等靶向药物的问世，给HER2阳性乳腺癌患者带来了希望和更多的选择，但效果依旧有限，患者在治疗后容易出现耐药性。

 

去年12月份，圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）和《新英格兰医学杂志》同步发布了新一代抗体偶联药物（ADC）DS-8201在乳腺癌中的II期临床研究DESTINY-Breast01的初步结果，引起了全球广泛关注。而今年SABCS大会上，DESTINY-Breast01 II期临床研究的数据进一步更新，再度成为乳腺癌领域最为关注的研究之一，刷新HER2阳性晚期乳腺癌的疗效记录，以期为患者带来全新的治疗格局。

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HER2+晚期乳腺癌不可治愈，

患者的需求仍未被满足

 

目前，对于HER2阳性晚期乳腺癌患者来说，一线治疗标准仍旧以帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗加化疗的双重HER2阻断为主。

 

CLEOPATRA研究旨在探讨转移性HER2阳性乳腺癌一线治疗中，在曲妥珠单抗联合化疗的基础上加入帕妥珠单抗能否进一步改善患者预后。CLEOPATRA研究中期分析结果显示，单独曲妥珠单抗+化疗组无进展生存期（PFS）为12.4个月，而联合帕妥珠单抗组的中位PFS为18.7个月。

 

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CLEOPATRA研究数据：曲妥珠单抗联合化疗的基础上加入帕妥珠单抗一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌，中位PFS为18.7个月

 

虽然，一线治疗显著改善了晚期HER2阳性乳腺癌患者的PFS，但大部分患者仍会面临耐药，出现肿瘤复发。而目前，针对HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗主要以ADC药物T-DM1以及小分子靶向药物为主。

 

EMILIA研究旨在探讨ADC药物T-DM1在晚期HER2阳性乳腺癌患者二线治疗中的疗效。该研究入组HER2阳性、局部晚期或转移性乳腺癌患者。所有患者之前接受过紫杉烷和曲妥珠单抗治疗，且在晚期一线治疗期间或辅助治疗后六个月内复发。患者随机接受拉帕替尼+卡培他滨或T-DM1治疗。结果表明，两组患者（T-DM1 vs 拉帕替尼+卡培他滨）的中位PFS为9.6个月 vs 6.4个月，客观缓解率（ORR）为43.6% vs 30.8%，中位缓解持续时间（DOR）为12.6个月vs 6.5个月。

 

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EMILIA研究数据：T-DM1二线治疗HER2阳性晚期乳腺癌，中位PFS为9.6个月

 

同样的，PHOEBE研究旨在探索小分子靶向药吡咯替尼联合卡培他滨与拉帕替尼联合卡培他滨在晚期HER2阳性乳腺癌患者二线治疗中的疗效。2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，PHOEBE研究III期临床研究中期分析结果公布。

 

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PHOEBE研究数据：二线治疗HER2阳性晚期乳腺癌，中位PFS为12.5个月

 

吡咯替尼+卡培他滨组的中位PFS为12.5个月，而拉帕替尼+卡培他滨的中位PFS为6.8个月，达到研究预设目标。同时，两组患者在ORR（67.2% vs 51.5%）、临床获益率（CBR）（73.1% vs 59.1%）、DOR（11.1个月 vs 7.0个月）等方面都存在明显差异。

 

可以看出目前的治疗方案中，尽管一线治疗方案可以达到18.7个月的PFS，但二线治疗PFS在9-12月左右，明显缩短。而三线及三线以上的PFS则仅为3-5个月。目前公认晚期HER2阳性乳腺癌是不可治愈的，在大部分患者都会面临肿瘤复发的情况下，仍有很大的治疗优化空间需要得到满足。

 

新一代ADC药物DS-8201，建立HER2阳性晚期乳腺癌治疗新格局

 

显然，从EMILIA研究以及PHOEBE研究的结果中，我们可以发现，虽然T-DM1和吡咯替尼二线治疗HER2阳性晚期乳腺癌给患者带来了获益，但效果仍然有限，PFS较短。

 

DS-8201属于新一代ADC药物，在多个方面相比于既往的ADC药物具有独特的优势。首先，DS-8201中偶联的载药（DXd）为高度活性的拓扑异构酶抑制剂，抗肿瘤效力足够的情况下，还避免了与紫杉醇等微管蛋白抑制剂的交叉耐药；其次，DS-8201中药物抗体比为8:1，远高于T-DM1的平均3.5，抗肿瘤作用更强；最后，DS-8201偶联的载药在精准杀灭HER2高表达肿瘤细胞后，还可以通过有效的跨膜作用，发挥旁观者效应，对旁邻肿瘤细胞产生杀伤作用。因此，对于HER2低表达等异质性较强的乳腺癌而言，DS-8201同样具有极大的治疗潜力。

 

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DS-8201作为新一代ADC药物，具有独特的性质

 

DESTINY-Breast01是一项开放标签、单臂、多中心的II期临床研究，旨在评估DS-8201在经T-DM1治疗后病理学确认的HER2阳性转移性乳腺癌成人患者中的疗效和安全性。研究的主要终点是孤立评审委员会评估的ORR。关键次要终点包括疾病控制率（DCR）、CBR、DOR、PFS和安全性。

 

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DESTINY-Breast01的试验方案

 

今年SABCS大会上，DESTINY-Breast01研究的长期随访结果也已经公布。从公布的数据来看，在经过20.5个月的随访后，目前仍旧有37例患者（20.1%）在接受DS-8201的治疗，ORR达 61.4%，DOR达20.8个月，DCR 97.3%，PFS 19.4个月，12个月时总生存（OS）率85%，18个月时OS率74%，目前OS数据成熟度35%，初步中位OS 24.6个月。这一数据超越现有二线治疗临床研究的数据，为患者带来了生存获益，证实了其机制上的优势。

 

DESTINY-Breast01研究更新数据和中期分析比较

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DESTINY-Breast01研究更新数据中ORR达到61.4%，中位DOR达到20.8个月

 

更新的数据中，ORR依旧高达61.4%，和此前中期数据的60.9%相似，显示出极高的有效性。同时，中位DOR达到了20.8个月，意味着DS-8201不仅具有很高的有效率，而且一旦起效则会持续有效，疗效具有持久性，有利于长期控制疾病，并可能显著改善患者的总生存。相对而言，前面提到的T-DM1和吡咯替尼在二线治疗中，DOR分别仅为12.6个月和11.1个月，尽管不是头对头研究，但在入组人群更后线的情况下，DS-8201仍旧显示出巨大的优势。

 

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DESTINY-Breast01研究更新数据，中位PFS达19.4个月，18个月时仍有74%患者存活

 

此次SABCS更新的数据，最受关注的还是DESTINY-Breast01研究的PFS和OS数据。在更新的数据中，DS-8201治疗的中位PFS达到19.4个月，这是目前所有HER2阳性晚期乳腺癌治疗中获得的最长PFS，甚至超过一线曲妥珠+帕妥珠+化疗标准治疗方案的18.7个月，而且还是在中位6线的情况下获得的疗效。而该研究的OS数据尚未成熟，12个月时患者生存率达到85%，18个月时为75%，初步预估的中位OS达到24个月（数据成熟度仅35%）。

 

DESTINY-Breast01研究中DS-8201的PFS是截至目前晚期HER2阳性乳腺癌中最长的PFS

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该研究取得的长达19.4个月的PFS、令人印象深刻的OS和惊艳的ORR，结合长达20.8个月的DOR，证实DS-8201是一个高度有效且持续有效的药物。众所周知，由于经历多线治疗，后线患者的疗效通常要弱于更前线的患者，因此很多抗肿瘤药都会在后线证明有效性后，逐渐前移到更早线的治疗，以期获得更好的疗效。以目前的数据来看，DS-8201完全有希望在今后的研究对更早期的乳腺癌发挥更大的作用。相关研究正在紧锣密鼓的进行中，预计明年将会有DS-8201与T-DM1头对头比较用于HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的III期研究数据发布，值得大家期待。