复发性流产的内分泌因素
复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）是妇科生殖内分泌领域常见疾病之一，其病因复杂，可单一病因，也可多种病因并存，目前已知的病因有遗传因素、解剖因素、内分泌因素、免疫因素、感染因素等，其中内分泌因素占8%～12%。内分泌因素包括甲状腺功能异常、高催乳素血症、多囊卵巢综合征及代谢异常、糖尿病、黄体功能不全等。然而，现有的研究对内分泌因素与RSA之间的关系提出了质疑。本文就导致RSA的内分泌因素做一综述。
1 甲状腺功能异常与RSA
妊娠期甲状腺疾病对妊娠结局的影响一直是学界所共同关注的问题。研究发现，甲状腺功能异常在妊娠女性中的发病率为2%～3%。甲状腺功能异常会增加孕妇产生不良妊娠结局，如流产、早产、胎盘早剥、妊娠期高血压疾病、低出生体重儿、智力障碍和胎儿死亡等。有研究显示，胎儿丢失的次数（自然流产和死产）和妇女已经或者之后诊断为甲状腺功能减退症（甲减）和甲状腺功能亢进症（甲亢）有明显的相关性。妊娠12周前，胎儿无法合成自身的甲状腺激素，依赖母体产生，而母体对甲状腺素的需求量同样增加，此时若母体出现甲状腺功能低下，早期流产的风险就会增加。
一项系统回顾和Meta分析显示：亚临床甲状腺功能减退（subclinical hypothyroidism，SCH）是妊娠20周前流产的一个危险因素，早期治疗可以明显降低流产率。未接受治疗的SCH孕妇与甲状腺功能正常的妊娠女性相比，流产率增加了1.9倍，而治疗后的SCH患者和正常的妊娠女性之间差异无统计学意义，且相对于单纯性SCH女性，SCH合并甲状腺自身性免疫（thyroidautoimmunity，TAI）患者有更高的流产率。
但是关于SCH和流产之间的关系，仍有部分研究数据持相反意见。Uchida等认为在RSA中，边缘型SCH组［定义为2.5 mU/L＜促甲状腺素（TSH）≤4.5mU/L］与甲状腺功能正常组之间的既往流产率、活产率差异无统计学意义；而边缘型SCH组再次妊娠流产率（＜22周）高于正常组，但差异无统计学意义（29.0% vs. 17.9%，P=0.16）。Furukawa等的研究认为，对于没有已知并发症的妇女来说，TSH的升高（3.0～10.0 mU/L）与总体不良妊娠结局无关。
目前，许多研究探索了甲状腺相关抗体和RSA之间的联系。班彦杰等研究认为，妊娠期SCH与自然流产时期、次数有关，且仅当甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）和甲状腺球蛋白抗体（TgAb）同时阳性时才可导致自然流产。另一项队列研究表明，在妊娠前3个月接受左甲状腺素（LT4）治疗的产妇不良事件显著减少，而在妊娠中期接受LT4治疗的TPOAb阳性和TSH水平超过3mU/L的妇女，其不良事件发生率也较低。但是仍然有很多研究持反对意见。Kianpour等研究显示，TPOAb阳性和阴性的妇女自然流产率的差异无统计学意义。Poppe等研究结果表明，在妊娠前3个月通过单精子胞浆内注射方式妊娠的不孕妇女自然流产的发生率在有无TAI的两组中相似。
虽然这些研究结果相互矛盾，但是大多数学者均支持甲状腺功能与RSA之间存在关联的这一观点，但仍需要进一步的研究来探索。基于目前研究结果，欧洲人类生殖与胚胎学学会（ESHRE）建议对于RSA女性进行甲状腺功能筛查及推荐运用LT4治疗妊娠前或妊娠早期甲减。基于SCH和TAI在RSA妇女中的高发生率和潜在的治疗选择，建议常规进行甲状腺功能筛查。关于RSA诊治的中国专家共识中建议，对于既往有甲亢病史的RSA患者需在控制病情后方可妊娠，孕期应用抗甲状腺药物治疗不会增加胎儿畸形的发生率，如丙基硫氧嘧啶（PTU）在孕期使用相对安全；对于RSA合并甲状腺功能减退的患者均需接受LT4治疗，建议甲状腺功能恢复正常3个月后再准备妊娠，孕期仍需坚持服用LT4；对于SCH患者，应酌情补充LT4，使TSH控制在相应孕周的正常范围，并可适当补充碘剂。
2 高催乳素血症与RSA
泌乳素（prolactin，PRL）是一种由腺垂体分泌的蛋白质激素，具有促进乳汁合成、调节卵巢功能的作用。高催乳素（hyperprolactinemia，HPRL）通常定义为基础血清泌乳素大于25 μg/L，但是由于PRL易受外界因素影响，建议2次结果均高于正常，方可诊断。就现有的研究数据而言，PRL水平对早期妊娠结局的影响并不一致，部分研究证实HPRL和低泌乳素水平与RSA的发生都有一定的关联。
El Hachem等研究认为，HPRL可通过改变下丘脑-垂体-卵巢轴的功能，通过内源性多巴胺增多，激活&α;-内啡肽神经元活性，抑制下丘脑分泌促性腺激素释放激素（GnRH），从而抑制卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）分泌；同时也可以直接抑制卵巢合成雌二醇和孕酮（P），最终影响卵泡发育和排卵，从而导致不孕和流产。另一方面，Li等研究显示，低基础血清PRL浓度同样与不明原因RSA妇女在随后妊娠时的流产风险增加有关。但仍有小样本量研究显示，巨泌乳素瘤患者刚确诊妊娠即停药与妊娠期持续用药两组之间的流产率、死胎率、低出生体重儿比例差异无统计学意义。
鉴于目前研究结果尚存在矛盾，且正常妊娠时PRL可升高10倍左右，ESHRE建议在没有其他临床证据的支持下，不推荐盲目检测RSA患者的PRL水平。对HPRL治疗也要结合患者病因和自身状况采取综合措施。考虑到外源性药物对胎儿发育可能造成的影响，而溴隐亭可通过胎盘屏障，美国内分泌学会建议垂体微腺瘤患者在确定妊娠后应尽快停用多巴胺激动剂。
3 多囊卵巢综合征、胰岛素抵抗、高雄激素血症、肥胖与RSA
多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是以多毛、痤疮等高雄激素表现，稀发排卵、卵巢多囊改变为特征的生殖内分泌代谢性疾病，病因尚不清楚。有研究表明，患有PCOS的女性流产率是正常女性的3倍。PCOS患者多伴随胰岛素抵抗/高胰岛素血症、高雄激素血症、肥胖、因排卵障碍导致的黄体功能不全等多种内分泌问题，这些内分泌问题相互关联，是PCOS患者流产率增高的最主要因素。高胰岛素血症和肥胖是导致PCOS高雄激素血症的重要原因：高水平胰岛素可通过增加机体对GnRH的敏感性等机制引起垂体LH脉冲幅度增加，进而恶化高雄激素血症；肥胖及高胰岛素血症可引起性激素结合球蛋白（SHBG）水平降低，进而诱发功能性高雄激素血症。
胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）是指胰岛素不能有效地促进周围组织摄取葡萄糖及抑制肝脏葡萄糖输出。在妊娠期，生理性IR是由于皮质醇、孕酮等激素大量分泌，拮抗胰岛素作用，母体组织为保持稳定的血糖水平而减少对血糖的摄取，以供胎儿生长需要，但是过度或病理性IR却是不良妊娠结局的重要因素。IR与RSA之间存在关系，但IR导致流产的机制复杂。PCOS患者IR的发生率可达20%～40%，高达95%的肥胖PCOS患者存在IR。胰岛素可以调控卵巢颗粒细胞的增殖过程，并将糖代谢过程中产生的能量提供给卵母细胞，这对颗粒细胞增殖、卵泡成熟及排卵过程均具有重要作用。合并IR的患者血清中高浓度胰岛素，可直接作用于卵巢的泡膜细胞，加速细胞内孕酮转化为17&α;-羟孕酮，并促进17&α;-羟孕酮转化为雄烯二酮及睾酮；同时增加血清游离雄激素的浓度和生物利用度，对卵子和早期胚胎产生直接损害作用，严重者可引起RSA。
高雄激素血症和胰岛素抵抗可引起线粒体介导的损伤，并导致妊娠子宫氧化应激和抗氧化应激反应失衡，最终可导致流产的发生。高雄激素可增强颗粒细胞中的LH活性，上调窦卵泡中的抗米勒管激素（AMH）使卵泡发育障碍。雄激素受体（AR）具有介导雄激素调节子宫组织结构及功能的作用，AR（G1733A）基因单核苷酸多态性改变细胞骨架组织和细胞周期调控，影响人子宫内膜基质细胞蜕膜化，不利于胚胎植入，增加流产率。
PCOS患者中20%～60%合并肥胖，肥胖引起的高胰岛素血症、高雄激素血症、脂肪代谢紊乱等代谢异常会对胚胎产生毒性以及引起子宫内膜容受性下降，增加流产的风险。而且，肥胖也是流产的一个孤立危险因素，BMI≥30可能增加自然流产的风险。
Andrade研究显示，应用二甲双胍可以显著降低PCOS存在IR的孕妇妊娠丢失率，妊娠前3个月使用不增加胎儿畸形的发生率，并且未发现二甲双胍治疗后出生缺陷率的剂量依赖性风险增加。Yan等研究表明，二甲双胍可显著下调CD3+和CD3+CD4+细胞，而IR与细胞免疫异常有关，二甲双胍通过调节细胞免疫平衡改善妊娠结局。
4 糖尿病
糖尿病是一种常见的代谢疾病，无论是既往有糖尿病史还是妊娠期糖尿病患者，不控制血糖均会对妊娠结局产生不利影响，充分的孕前血糖控制能显著降低流产的风险至正常水平。孕早期糖化血红蛋白＞10.0%或空腹血糖＞6.7mmol/L的1型糖尿病患者，流产风险增加。糖尿病患者流产率升高的原因主要与糖尿病引起的血管病变和高凝状态有关，使得子宫内膜血供不良，从而影响胚胎发育甚至发生致死性胚胎畸形。糖尿病的治疗现已达成共识，即确诊糖尿病的患者应在备孕前3个月将血糖控制在正常范围，HbA1C水平降至≤6.6%，停用降糖药改为胰岛素治疗再准备妊娠。美国生殖医学学会（ASRM）提倡通过检测糖化血红蛋白水平来判断既往3个月内的血糖控制是否理想。
5 黄体功能不全
孕酮是由卵巢、胎盘和肾上腺分泌的性激素，是建立和维持妊娠不可缺少的激素之一。黄体功能不全（luteαse deficiency，LPD）是指黄体功能缺陷导致孕激素分泌不足，以至于无法维持内膜分泌期功能，影响胚胎着床和生长。但由于目前黄体功能诊断方式尚存在局限性，比如孕酮释放本身呈脉冲式，又容易受到睡眠情况、药物情况等的干扰，尚缺乏诊断LPD的“金标准”。这也是导致文献报道RSA女性中LPD发生率12%～28%不等的原因。Saccone等的一项Meta分析提示，给予RSA患者孕激素支持可以有效降低流产率，且母胎安全性高。LPD的纠正和治疗在RSA的治疗中居重要地位，患者再次妊娠后积极的补充孕激素是预防再次流产的重要措施。2017年ESHRE推荐对于RSA患者从胚胎着床期即开始使用孕激素进行黄体支持。2016年中国专家共识建议使用孕激素黄体支持至12～16周，或使用至前次流产的孕周后1～2周，若无先兆流产表现，超声检查正常，可予以停药。
总之，RSA是一种严重威胁女性生殖健康的常见疾病，内分泌异常是导致RSA的常见原因。临床上应重视RSA患者内分泌因素的筛查与诊断，并给予相应的处理（参考文献略）
