陈文明教授：我国自主研发的抗肿瘤新药CPT治疗复发/难治MM疗效
CPT的作用机制
陈文明教授：MM的治疗已进入靶向治疗时代，新药主要包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、单克隆抗体和小分子靶向药物，新的治疗主要包括CAR-T细胞治疗。骨髓瘤细胞的增殖分化主要依赖于蛋白酶体通路，抑制蛋白酶体通路可使骨髓瘤细胞增殖受抑，分化受阻，发生细胞凋亡。另外，死亡受体通路在骨髓瘤细胞增殖、分化中亦十分重要，研究显示蛋白酶体通路被抑制后，死亡受体通路明显活化，复发/难治MM患者中死亡受体通路明显活化。新诊断MM患者中，骨髓瘤细胞的增殖分化主要依赖蛋白酶体通路，因此蛋白酶体抑制剂治疗疗效显著。蛋白酶体抑制剂治疗后，死亡受体通路成为细胞增殖、分化的主要通道，此时阻断死亡受体通路可阻断骨髓瘤细胞增殖，造成细胞凋亡，起到抗骨髓瘤作用。
CPT是一种肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体，可与死亡受体4和5结合，诱导骨髓瘤细胞凋亡。CPT为细胞凋亡诱导剂，属于小分子靶向药。
CPT联合沙利度胺和地塞米松治疗复发/难治MM的疗效和安全性
陈文明教授：今年ASH会议我们报道了一项中国40多家中心参入的多中心、3期临床研究，对比了CPT联合沙利度胺、地塞米松（试验组：CPT+TD）和安慰剂联合沙利度胺、地塞米松（对照组：TD方案）治疗复发/难治MM患者的安全性和疗效。研究共纳入417例患者， 以2:1入组。该研究入组的患者均为二线以上复发患者，70%～75%的患者用过蛋白酶体抑制剂，>80%的患者用过免疫调节剂，主要为沙利度胺，少部分患者用过来那度胺。该临床试验启动相对较早，那时候来那度胺尚未在中国上市，硼替佐米的价格也较为昂贵，因此试验设计为CPT联合沙利度胺和地塞米松，而非联合来那度胺或硼替佐米。大部分患者曾用过硼替佐米和免疫调节剂（沙利度胺或来那度胺），对其中任何一个药物耐药的患者比例为34%～35%。CPT+TD组和TD组分别有31%和34%的患者有高危细胞遗传学异常。
有效性方面
CPT+TD组无进展生存期（PFS）为5.5个月，明显长于TD组的3.1个月，差距为 2.4个月，具有显著统计学差异。CPT+TD联合治疗显著降低了疾病进展风险38%，总生存期（OS）方面，TD组OS为17个月，CPT+TD组OS为21.8个月。
因为80%以上的患者既往用过沙利度胺或来那度胺，因此TD组的总有效率仅有13.7%， 而CPT+TD组为30.4%。TD组和CPT+TD组分别有2.1%和14.1%的患者取得VGPR及以上疗效，提示CPT能提高缓解率和缓解深度。
对于蛋白酶体抑制剂或免疫调节剂耐药的患者，TD组PFS为3.7个月，CPT+TD组PFS为6.4个月，差距为2.7个月， OS方面差异更大，TD组OS仅为15个月，CPT+TD组OS为26.3个月，差距为11.3个月。该研究提示CPT在既往用过蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂，且耐药患者疗效显著，且一旦取得缓解后不易复发。
在蛋白酶体抑制剂和来那度胺均耐药的患者中，两组患者PFS差异亦有明显统计学差异（3.7个月和1.8个月）。OS方面，两组患者在2年之内无明显差别，但2年后差异明显，TD组OS为23.2个月，CPT+TD组OS为43.1个月，差距为19.9个月，提示CPT对越难治的MM患者，效果越好。
CPT在既往用过蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂且不耐药的患者亦取得较好疗效，相对于TD治疗，CPT+TD治疗PFS由 2.1个月延长到4.7个月，OS由16.4个月延长到21.8个月，差距为 5.4个月，疗效差异不及在耐药患者中明显，提示CPT对越难治的MM患者，效果更好。
在经多线治疗的复发难治性患者中，相对于TD治疗，CPT+TD治疗 PFS由2.0个月延长到3.9个月，OS由12.2个月延长到20.9个月，近8.7个月的差距，进一步提示在既往治疗过、难治患者中, CPT可将疗效发挥到更好。
CPT+TD治疗组和TD治疗组中均有约1/3的患者伴有高危细胞遗传学异常，对于这部分患者，CPT+TD治疗较TD治疗延长了OS，主要为2年后OS明显延长。总之，CPT对多线复发和高危细胞遗传学异常的MM患者疗效更好。
安全性方面
总体而言，CPT安全性良好。死亡受体在肝细胞上有所表达，因此患者使用CPT后可发生转氨酶升高，但均为一过性，多为1-2级，3-4级发生率很低。血液学毒性方面，骨髓瘤细胞高表达死亡受体，但正常细胞死亡受体表达量低，因此该药可诱导骨髓瘤细胞发生凋亡、而对正常细胞无毒性，因此试验组和对照组血液学毒性方面无明显差别。
CPT是中国自主研发的一类抗MM新药，国际上针对死亡受体通路的药物多为死亡受体拮抗剂、诱导剂或野生型，缺点为半衰期较短，效果差。CPT是重组变构人肿瘤坏死因子相关凋亡配体，半衰期长，活性更强，抗骨髓瘤作用更强，1期、2期及3期临床试验进一步验证了CPT在复发/难治MM患者中的显著疗效。希望CPT能尽快得到中国药审中心的审批并进入临床，为更多患者服务。
MM新药发展方向及蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂等基石药物承担的角色
陈文明教授：目前MM真正进入靶向治疗时代，蛋白酶体抑制剂已研发出一代、二代和三代，免疫调节剂也分为一代、二代和三代。随着药物的普遍应用，未来耐药患者不断增加，将为重点管理人群，需开发出更多新药以克服蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂耐药。单克隆抗体包括CD38单抗和CS1单抗治疗取得显著疗效，另外一些小分子靶向药如正在研发的BCL2抑制剂，核输出蛋白抑制剂及针对死亡受体通路的激动剂均显示出较好疗效，这样患者将有更多更好的治疗选择，尤其对于蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂应用后耐药患者。
新药的使用离不开蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂，单药疗效有限，联合治疗效果更好，核输出蛋白抑制剂、BCL2抑制剂和CPT等新药治疗的有效性均在30%左右。未来，更多新药与蛋白酶体抑制剂或免疫调节剂联合是发展方向，只有这样才能更好地发挥新药的抗MM作用。
