98%的卵巢癌都有这种突变，抗P53突变药物-AZD1775临床试验证据汇总

癌症是一种基因病，是内在多种前癌基因被激活和抑癌基因失活长期演变的过程。P53（又称TP53）是一个重要的抑癌基因，因其所编码的蛋白质电泳时条带出现在Marker所示53KDa处，故获名P53。自从该基因在1979年被首次报道以来，有关研究论文在Medline上可查到20000余篇。
人们最初认为P53基因是一种癌基因，但随着近十年研究的深入，P53作为抑癌基因的功能逐渐被揭示出来。在人类50%以上的肿瘤组织中均发现了P53基因的突变，这是肿瘤中最常见的遗传学改变，说明该基因的改变很可能是人类肿瘤产生的主要发病因素。P53基因突变后，由于其空间构象发生改变，失去了对细胞生长、凋亡和DNA 修复的调控作用，P53基因由抑癌基因转变为癌基因。
P53可以通过杀死可能出现异常有丝分裂的细胞来减少染色体不稳定性的产生。作为一种转录因子、一种调控转录的序列特异性DNA结合蛋白，P53可直接激活一系列基因的转录过程，也可以直接抑制部分基因的表达。综合其各种作用，P53对整个基因组都起到了保护作用，被称为基因组的“守护者”。
简单来说，我们人体中的癌细胞从不遵守人体正常的细胞生长调控秩序，破坏人体的正常组织结构，并且可以随着血液淋巴等系统流窜到人体各处“落地生根”。但癌细胞也是细胞，它的生发和生存必然要受到某些秩序的管制，而P53蛋白正是这些管制程序中最早和最重要的一环；因为肿瘤细胞的生发总是先有DNA的破坏和基因的变异或是癌基因的活化，这时P53蛋白就会急剧的增加，控制这种坏细胞的进一步分裂和增殖，防止癌症发生。
在所有的恶性肿瘤中，超过50%会出现该基因的突变。尤其是高级别浆液性卵巢癌（98%），食管腺癌（89%）和小细胞肺癌（85%）患者。目前发现肝癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肠癌、食道癌、肺癌、等人类多发肿瘤与p53基因关联度最高。
可喜可贺，现在我们有了针对P53的靶向药——AZD1775。AZD1775属于WEE1激酶抑制剂，使P53缺陷的肿瘤细胞容易出现DNA损害，能够干扰和破坏癌细胞，达到治疗目的。下面，我们看下有关AZD1775的精彩临床数据。

1. 广谱抗癌，总控制率为63%
试验数据表明：AZD1775广谱抗癌
对AZD1775有响应的肿瘤有卵巢癌、恶性黑色素瘤、乳腺癌、头颈部癌、大肠癌、皮肤癌等。该研究中包括25例卵巢癌，7人治疗有效。

临床试验结果

在176例评估效力的患者中，94例（53%）疾病稳定，疗效保持稳定超过6周以上，17例（10%）实现部分缓解，总控制率为63%。P53突变的患者中（19例）有效率为21%，而P53野生型的患者中（33例）有效率为12%。
其中，卵巢癌、头颈部鳞癌患者获益最多。对于卵巢癌患者，TP53突变的患者，有效率21%；无P53突变的患者，有效率低于10%。

2. 难治性卵巢癌，总有效率43%，总生存期12.6个月
由于一期试验中，AZD1775治疗卵巢和头颈部鳞癌效果突出，所以药厂进行了进一步针对卵巢癌的临床试验。这次试验共入组了24名对铂类抵抗TP53突变卵巢癌患者（这类卵巢癌患者是最难治的一类）。

结果：24例患者中，21例患者可评价疗效终点，总有效率为43%，其中1例患者病程延长，占5%。平均无进展生存期和总生存期为5.3个月（2.3至9个月）和12.6个月（9至19.7个月）。疗效维持时间最长的病人，已经超过了42个月，目前依然未见肿瘤复发。

3.铂类耐药卵巢癌，AZD1775+吉西他滨组延长PFS1.6个月，但无统计学差异

在2019ASCO上，也报道了这样一个临床研究。他们将铂类耐药的高级别浆液性卵巢癌患者以2:1的比例分组至AZD1775+吉西他滨组 或 吉西他滨单药组。结果显示，单药吉西他滨的中位PFS为3个月，而联合治疗组的中位PFS为4.6个月，延长了1.6个月，HR=0.55，进展风险降低了45%。可惜没有统计学上的差异。但是这也不失为卵巢癌患者的后线治疗选择，特别是TP53突变的患者。

因此，对于TP53突变的卵巢癌的部分患者，有的在尝试AZD1775的使用。但是对于该药到底如何使用大家仍然知之甚少。

小结

目前，美国FDA没有批准任何针对TP53的靶向药物，针对TP53突变的基因疗法、靶向肿瘤疫苗和抗癌药物正处于临床试验早期。

AZD1775可靶向TP53靶点，对多种实体瘤都均有疗效，期待它后续更优秀的临床数据，早日填补TP53靶向药物的空缺。