DB01研究结果更新 DS-8201这匹黑马在HER2+晚期乳腺癌治疗中一骑绝尘

受新冠疫情影响，2020年第43届美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（San Antonio Breast Cancer Symposium，SABCS）于当地时间12月8～11日以线上会议的形式召开。SABCS作为乳腺领域规模最大、最具影响力的国际性会议，各种乳腺癌诊疗的最新研究结果应接不暇，为大众带来了一场乳腺癌的视听盛宴。其中，在HER2阳性乳腺癌领域内，本次大会进一步更新DESTINY-Breast01研究的结果，DS-8201这匹黑马又将会给大家带来怎样的惊喜呢？【肿瘤资讯】特别邀请到复旦大学附属肿瘤医院张剑教授，解读2020 SABCS会上DESTINY-Breast01研究更新结果。

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DESTINY-Breast01数据更新，mPFS为19.4个月，后线解救治疗地位稳固

DESTINY-Breast01 是一项单臂、开放、全球多中心2期临床研究。研究分为两部分，在第一部分中，研究者评估了三种不同剂量（5.4 mg/kg、6.4 mg/kg、7.4 mg/kg）的疗效以确定推荐剂量；研究的第二部分旨在评估推荐剂量的有效性和安全性。最终，研究者推荐了 DS-8201（5.4 mg/kg）作为评估单药疗法治疗 HER2阳性、转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。研究纳入了T-DM1治疗过程中或治疗后进展的HER2阳性MBC患者184例，这些患者先前已接受过2种或多种抗HER2靶向方案，治疗转移性疾病的既往疗法中位数为6。患者均接受5.4 mg/kg DS-8201治疗。主要终点是ORR， 其他终点包括DoR，PFS和OS。

在本次大会公布的更新结果中，截止2020年6月8日，中位随访时间增加至20.5个月，37名患者（20.1％）仍在接受治疗。其中，客观缓解率（ORR） 为61.4%（12例CR），中位缓解持续时间（DoR）为20.8个月，疾病控制率（DCR）为97.3%（95%CI，93.8-99.1），更新的mPFS为19.4个月（95%CI，14.1个月-NE）。12个月时估计的OS率为85%（95%CI，79%-90%），18个月时为74%（95%CI，67%-80%）。初步mOS为24.6个月（估计成熟度为35%，24个月时仅17例患者存在风险）。同时，并未发现新的安全性问题，经过9个月的随访，仅报告了3例新的DS-8201相关性间质性肺病（ILD）。

表1：DESTINY-Breast01研究数据更新对比

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图1：DESTINY-Breast01研究中OS曲线图

2019年基于DESTINY-Breast01研究，FDA正式批准DS-8201用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗

在既往的研究结果中，截止2019年8月1日，中位随访11.1个月（0.7-19.9），仍有79名患者（42.9%）正在治疗。结果显示，DS-8201作为后线治疗的ORR为60.9%（95%CI，53.4-68.0），其中完全缓解（CR）为6%（n=11），部分缓解（PR）为54.6%（n=101），疾病稳定（SD）为36.4%（n=67）。疾病控制率（DCR）为97.3%，中位缓解持续时间（DoR）为14.8个月（95%CI，13.8-16.9），中位无进展生存期（PFS）为16.4个月（95%CI，12.7-NE）。中位总生存期（OS）尚未达到，估计的一年生存率为86%。不良反应方面，消化道和血液学不良事件在治疗中较为常见，3级及以上不良事件最多为中性粒细胞减少（20.7%）、贫血（8.7%）和恶心（7.6%）。

表2：安全性相关数据

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2019年全球乳腺癌会议SABCS公布DESTINY-Breast01数据的当天，其在全球顶级医学杂志《新英格兰杂志上》同期发布了II期临床数据。回顾DS-8201的历史，2017年DS-8201被美国FDA授予突破性疗法认定，用于治疗HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者。2019年10月，美国FDA接受DS-8201的生物制品许可申请（BLA），并授予其优先审评资格。2019年12月，FDA加速批准DS-8201上市。这款创新药物在这么短的时间里一路通关，充分显示了其卓越的疗效和安全性。

 

张剑教授点评

 

DS-8201是一种新型的HER2靶向抗体-细胞毒药物偶联剂，由人源化HER2单克隆抗体曲妥珠单抗偶联一种新型拓扑异构酶I抑制剂（DXd）构建而成，可将细胞毒药物DXd靶向传递至肿瘤细胞内，促进其凋亡，发挥有效的抗肿瘤作用。这一作用机制可较化疗减少细胞毒药物的暴露，在起效的同时，减少不良反应的发生，具有更好的安全性。同时，从药物本身的结构特点和作用机制出发，其偶联的DXd具有更强的膜穿透性，可发挥更强的旁观者效应。此外，DS-8201具有较高的药物抗体（DAR），可发挥更强的肿瘤杀伤效应。

在2019年SABCS上亮相的DESTINY-Breast01研究无疑为DS-8201在晚期乳腺癌的应用奠定了基础。基于此研究，2019年12月FDA加速批准了DS-8201的审批上市，以弥补HER2阳性患者三线标准治疗的空白。而在本次更新的结果，DS-8201继续保持其良好的疗效和安全性，在多线治疗后的HER2+乳腺癌患者中，疾病控制率可达97.3%，客观缓解率达61.4%，初步中位生存期（mOS）达24.6个月，其结果无疑将会改写HER2+晚期乳腺癌多线治疗的临床实践。目前，DS-8201尚未在中国获批上市。鉴于其良好的疗效和安全性，因此，期待DS-8201未来能够早日在国内上市，为晚期HER2阳性乳腺癌以及早期HER2阳性乳腺癌患者带来更大的临床获益。

HER2阳性晚期乳腺癌一线选择以曲妥珠单抗为基础的治疗，耐药后，DS-8201作为更为强效的新型ADC药物，其作为二线治疗是否会有所建树，值得期待。鉴于此，DESTINY-Breast03研究进一步在接受曲妥珠单抗联合紫杉类药物治疗的HER2阳性晚期乳腺癌中对比了DS-8201与T-DM1的疗效和安全性，对二线治疗地位发起挑战。这项全球多中心、开放标签III期研究将纳入500例患者，随机分为两组，分别接受DS-8201（5.4 mg/kg，q3w）或T-DM1（3.6 mg/kg，q3w）。研究主要终点为PFS，次要终点包括OS、ORR、DoR等，期待其结果早日公布，为临床实践提供更多有价值的参考信息。