“T+A”在早中期肝细胞癌治疗的探索
以T（阿替利珠单抗）+A（贝伐珠单抗）为代表的免疫联合方案为晚期肝细胞癌治疗带来了革命性的进展，那么在早中期肝癌中，免疫联合治疗还有哪些探索？其未来前景如何？【奇遇说】第五期特别邀请到东方肝胆外科医院周伟平教授、北京协和医院赵海涛教授、浙江大学医学院附属第二医院唐喆教授、中山大学肿瘤防治中心李少华教授和中山大学附属第一医院彭振维教授，共话免疫联合治疗在早中期肝癌的探索和未来。
访谈主题
“T+A”在早中期肝细胞癌治疗的探索
中西方肝癌治疗模式和患者预后存有差异，新疗法新理念缩短差距
周伟平教授：手术、肝移植和局部治疗是目前早中期肝癌治疗的重要方法。西方指南将手术和局部治疗适应证限制在早期肝功能较好的患者，而中国临床实践中手术和局部治疗适应证相对更宽。您如何看待早中期肝癌中西方治疗模式的差异，影响中国早中期可切除肝癌患者生存预后的因素有哪些？
唐喆教授：首先，在分期上，中国的早中期肝癌占比相对较低，而西方国家乃至日本的早期肝癌占比在50%以上。第二，中国肝癌分期一般依据《原发性肝癌诊疗规范》，西方肝癌则采用巴塞罗那分期。第三，早期肝癌的根治性治疗主要包括手术切除、移植和消融这三种手段，中国肝癌诊断时分期晚，且大多有乙肝、肝硬化背景，能够做根治性手术、移植和消融的相对较少，因此在总生存（OS）方面跟西方存在差距。第四，中国较西方国家的手术指征相对更宽，能手术的尽量手术，比如即使伴有门静脉癌栓，但只要癌栓局限于一侧分支，仍可以通过手术切除达到根治的效果。但根据巴塞罗那分期就是C期，只能采取系统性治疗了。
关于影响生存的预后因素，最关键的就是疾病分期的早晚，其次是治疗手段是否合适，第三是患者的肝硬化背景、肝功能情况，文献报道肝癌患者的预后与肝功能密切相关。
李少华教授：肝癌治疗有一个很有趣的现象，我们说肝癌是局部优先的肿瘤，就是因为局部治疗在肝癌治疗当中的地位是非常重要的。现在不管是靶向还是免疫治疗，至少现阶段还不能成为肝癌治疗当中的主流，只能起到锦上添花的作用，不能指望它去力挽狂澜，永远是以手术介入为代表的综合系统性治疗才是肝癌治疗当中的擎天白玉柱、架海紫金梁。
中西方肝癌患者，在肝病背景、肝功能情况以及经济状况间存在差异。中国肝癌患者多数经济条件比较差，更倾向于做手术或者局部治疗，因为对于这部分患者而言，局部治疗的性价比更高，我们临床医生也会尽可能通过局部治疗帮这类患者延长生存，改善预后。
周伟平教授：中西方患者在治疗和预后之间的差别与国情也有很大关系。中国的中晚期肝癌比例高，经济条件相对落后，医疗条件相对较差。但随着肝癌诊疗技术的提高，早期肝癌的比例已经在逐渐升高，而靶向药物和免疫治疗药物的出现，也必定会使我们的治疗理念发生变化。局部与系统治疗联合，是提高早中期肝癌术后生存率的方向。
辅助/新辅助治疗侧重点不同，新药新进展促发更多可能
周伟平教授：近年来免疫治疗尤其是免疫联合治疗在晚期肝癌治疗中取得突飞猛进的进展，例如IMbrave150研究以及一些免疫联合局部治疗和小分子TKI药物的研究均提示免疫联合治疗可以为晚期肝细胞癌患者带来生存获益。那么在早中期可切除患者的新辅助治疗与抗复发辅助治疗中，您如何看待这些免疫联合治疗方案的前景和应用价值？
赵海涛教授：在没有好的系统治疗出现的时代，为了尽可能挽救更多中期患者，中国的肝手术切除的指征定的较为激进，包括伴门静脉癌栓、多发病灶等高复发风险的患者都有可能手术，治疗上比较积极，有很多患者从积极的手术治疗中获得了长期的生存获益，但也有部分患者术后复发很快，手术并未带来生存获益，甚至有可能会给某些高危患者带来负面的生存影响。所以在分析时我建议应把早期肝癌和中期肝癌分开来讲。
对于早期肝癌，我不太赞成现在就去探索新辅助治疗。非常早期的肝癌患者手术就可以做到根治，伴有脉管癌栓、高甲胎蛋白等高危复发因素的患者建议在有足够循证医学证据的情况下接受免疫联合的预防复发辅助治疗。T+A及多个免疫联合方案在不可切除的肝细胞癌患者中取得了不错的疗效，也有一些免疫联合方案用于高危患者术后辅助治疗的研究在相继开展。如果有研究证实术后免疫联合辅助治疗确实能够延缓复发时间，那么免疫联合治疗可能会为患者带来更好的生存获益。免疫联合治疗的疾病控制率并非100%，这意味着有些早期患者如果接受新辅助治疗可能会丧失手术机会，所以早期肝癌目前还是不太主张新辅助治疗。
对于中期肝癌，我认为还是应该积极探索新辅助治疗的研究。新辅助治疗可以把复杂、困难的手术变简单，或者把不安全的手术变成安全的手术，从而为中期肝癌患者带来获益。但目前中期患者免疫联合新辅助治疗还缺乏临床研究证据，如果现在就应用于临床可能会损害到部分患者的生存获益。我们需要通过更多的临床研究来筛选真正能够从新辅助治疗中获益的人群，再去尝试新辅助治疗。对于术后辅助治疗，中期肝癌患者基本上都伴有高危复发因素，所以应该是术后辅助治疗的适用人群。当然目前我们仅有免疫联合治疗在晚期肝癌的数据，希望免疫联合在辅助治疗的研究取得满意的结果，从而进入指南的推荐。
彭振维教授：早期肝癌根治性治疗后复发率较低，辅助治疗获益有限。现阶段更倾向于对合并有较高复发风险的肝癌患者进行术后辅助治疗，比如肿瘤直径大于5cm或是合并有微血管侵犯（MVI），以及同时有多个肿瘤病灶的患者。既往肝癌辅助治疗的研究有成功也有失败，目前仍缺乏公认的预防复发的有效手段。
新辅助治疗注重多学科的协作和多种治疗手段的联合。现在已经有很多研究开始探索包括免疫联合靶向在内的新辅助/辅助治疗，方案系借鉴于中晚期肝癌。如果这种治疗方法在中晚期肝癌的效果很好， 客观缓解率（ORR）较高，同时安全性可接受，则其作为新辅助治疗成功的可能性就比较大。辅助治疗的患者肿瘤负荷小，可能用免疫单药治疗会更合适，而且更安全。新辅助治疗的目的是在短期内使肿瘤降期或者缩小，追求的是ORR值和安全性，可能联合治疗更有优势。
李少华教授：术前新辅助和术后辅助治疗的侧重点有所差别。新辅助治疗在一定程度上是为后续的手术治疗服务的，我个人认为新辅助治疗要注意以下几点：第一，要尽可能地在短时间内先把肿瘤控制住，至少阻止其进展；第二，对肝脏以及全身的毒性尽可能轻，以降低影响或延迟手术的可能性。辅助性治疗的强度应该要弱一些，以降低毒性，增加耐受性，因为这可能是比较长期的治疗过程。另外经济方面也需要有所考量，要考虑患者是否能承受长时间辅助治疗的经济压力。
周伟平教授：新辅助治疗应针对具体人群，在术前进行精准、个性化的评估，预计在术后1年内复发风险非常高的患者，应该先做局部和系统治疗，把复发风险降到比较低再行手术。治疗技术的进步、靶向、免疫新药研发的进展，使新辅助治疗更为可行。
新辅助治疗更重疗效，辅助治疗更重安全性
周伟平教授：免疫单药和联合治疗在早中期肝癌综合治疗的探索在如火如荼地进行中，在早中期人群治疗中您更关注哪些终点指标？晚期治疗方案的药物剂量应用于早中期患者，您如何看待治疗的安全性问题？
彭振维教授：早中期肝癌追求根治性治疗，在根治的基础上进一步降低复发风险，同时保证治疗的安全性。在做临床研究设计时，应把无复发生存（RFS）或无病生存（DFS）作为主要研究终点。OS永远是王道，但OS会受后续治疗的影响。所以辅助治疗研究应将RFS作为主要研究终点。
对于新辅助治疗，可能会选择ORR或病理完全缓解（pCR）率作为终点。ORR或pCR会让我们在短期内看到治疗的疗效趋势。除ORR和pCR以外，RFS和OS也是我们的终点。至于药物剂量的选择，尚没有相关数据指导。在做临床研究的时候，或可通过设置不同的药物剂量组，以确定最终的最佳剂量。
赵海涛教授：关于几个临床指标的指导意义，我个人认为不同的治疗场景，有不同的意义，如果做术前新辅助治疗，ORR是最重要的，因为只有肿瘤缩小或降期才是我们做新辅助的意义。用于术后预防复发的辅助治疗，DFS是最重要的，DFS越长可能会为患者带来更多的生存获益。OS可能受到手术、围术期治疗以及后线治疗等多个因素的影响，OS随访时间也较长，因此OS在某些场景下不一定是最佳选择标准。
用于晚期患者的免疫联合治疗剂量是否适用于早中期患者，要分疗效和安全性两个方面来看。疗效方面：对于新辅助治疗，我还是建议跟晚期用相同的剂量，因为需要在短时间缩瘤。除此之外必要时可再联合局部治疗，从而能够力保新辅助治疗的成功，否则一旦肿瘤进展就是悲剧。对于术后辅助治疗，术后处于肉眼无瘤的状态，我认为应该减量。安全性方面：新辅助治疗时患者处于带瘤状态，此时肿瘤进展会影响患者的生存结局，在最大化疗效的前提下可以承担一些不良反应的风险。术后辅助治疗时，患者处于无瘤的状态，此时使用和晚期患者相同的剂量若是出现了严重的不良反应，会影响患者的生活质量。综合考虑我认为新辅助治疗不仅要使用正常剂量，而且最好联合局部治疗，术后辅助治疗应该适当减量。
唐喆教授：术后预防复发的治疗应该减量。一是避免副反应加重，二是减轻患者的经济负担。
周伟平教授：正如各位教授所言，不同的研究，基于不同的目的，会选择不同的观察指标。对于高危复发的人群，要根据患者的实际情况，选择不同的治疗方法。现在有一些靶向药，患者反应比较大，要调整剂量减少毒副作用，具体疗程也值得进一步探索。当然我们还是选择一些经过临床实践证明效果不错、副作用比较小的方案，比如IMbrave150的T+A方案，虽然两个单抗联合用药，但是毒副作用并不高于索拉非尼单药。实际上在临床实践中，药物治疗应更多考虑毒副作用，因为这会影响患者是否能够长期用药。
肝移植术后免疫治疗应极为慎重，术前免疫治疗仍待探索
周伟平教授：肝外科有部分患者可接受肝移植治疗，在肝移植等待期和移植后期，临床中会制定哪些治疗方案，期待的治疗效果是什么？目前的免疫治疗研究入组人群均排除了移植术后患者，您如何看待免疫治疗在移植等待期和移植术后复发的人群中的价值，是否有可以探寻的方向？
彭振维教授：在肝移植等待期间，有很多方法用于新辅助治疗已经证明可以降低肿瘤负荷，延缓肿瘤进展，减少脱落率。比如射频消融、TACE。肝移植人群是一类比较特殊的人群，首先大部分等待肝移植的患者肝脏功能不好，处于终末期的肝病或者接近终末期的肝病的状态，这种情况下，肝移植等待期的治疗应该追求高效、低毒，才有可能在控制肿瘤的情况下不进一步损伤肝功能。除了传统的治疗方法外，靶向和免疫药物也可供探索。
对于肝移植术前等待的患者，实际上T+A应该还是比较有前途的一个治疗方法，因为其ORR超过30%（mRECIST标准），严重并发症的发生率也在可接受的范围内。而单药的免疫或靶向药物的有效率低，能否让患者维持到接受肝移植令人担忧。对于移植术后的辅助治疗，索拉非尼已经证明有一定的效果。接受肝移植的患者比较特殊，需要免疫抑制剂来抑制免疫功能。已经有一些探索研究表明，肝移植患者复发后使用免疫检查点抑制剂，肝脏衰竭的比例非常高，将近70%，而有效率只有大约30%，这种情况下使用免疫治疗预防肝移植术后复发的危险性比较高，靶向药物会是一个相对来说比较合理的选择，其他手段如TACE等传统的治疗方法，也值得进一步探索。
赵海涛教授：索拉非尼或仑伐替尼作为移植等待期的用药在临床中已经广泛应用，这两种药物基本上不太影响移植的效果。移植后使用这两种药物来预防复发在临床中也比较常规，从目前来看也不会太影响移植肝的功能或是增加排异反应。
免疫类药物在移植后的使用还存在一些问题，国内的几个移植中心既往在术后尝试过使用抗PD-1药物，大约一半的患者发生了排异反应，抗PD-L1药物是作用在肿瘤端的受体，因此也有人猜测这或许可以减少移植后的免疫排异反应，但还没有相关数据证实。
移植前，临床中既往有使用抗PD-1药物的病例，基于抗PD-1类药物的半衰期约在21天左右，2个月左右应该就完全代谢掉了，所以如果使用一般会在使用抗PD-1药物1~2个月后做移植。但总体目前没有较多数据支持，还需要真正的临床试验来证实。
总体来说，将T+A等在晚期有明确疗效的免疫治疗方案用在移植前的等待期，可能会为肝癌患者带来临床获益，但需要更多临床数据支持。移植后免疫方案的使用尚需更多临床前及临床研究的探索，现阶段将免疫治疗用于肝移植后风险还是比较大的。
唐喆教授：移植以后我是不敢用免疫类药物的。移植前PD-1/PD-L1抗体的使用我会选用半衰期比较短的。
周伟平教授：根据目前的经验，基本上移植术后是不太敢用抗PD-1/PD-L1药物的，这方面的文献极少。移植术前是否可用抗PD-1/PD-L1药物目前尚无定论，有一些相关研究正在进行中。
基于免疫和精准，实现肝癌的全程慢病管理
周伟平教授： 免疫联合治疗方案已经为晚期肝癌治疗带来了革命性进展。从靶向治疗“一枝独秀”，到免疫治疗的“齐头并进”，再到现在免疫联合的“全面超越”，您认为未来免疫治疗在早、中、晚期肝细胞癌患者全程管理治疗中还有哪些可以探索的方向？T+A是否有望为早中期患者带来进一步获益？
唐喆教授：肝癌的治疗应该是多学科协作的MDT模式，是一个联合治疗，也是一个序贯治疗，如局部治疗联合局部治疗，局部治疗联合全身治疗，全身治疗联合全身治疗。对于早中期肝癌，无论靶向还是免疫治疗，主要目的是预防复发，T+A方案对早中期肝癌是否有获益，还需要更多的前瞻性研究来证实，我们也非常期待IMbrave050的结果。
李少华教授：免疫治疗因其独特的作用机制，为肿瘤治疗带来了极大的变革，将来随着免疫治疗药物不断更新迭代，疗效一定会越来越好。
肝癌的治疗，我觉得目前欠缺的就是精准，至今没有询证医学证据来支持我们在不同的系统药物之间进行选择，也无法预先筛选出对某种治疗有效或者无效的人群。未来，我希望不仅能针对某一单一治疗进行疗效预测，也希望通过多学科合作能够给患者带来精准个体化的联合治疗方案，实现肝癌的慢病管理。
赵海涛教授：未来，肝癌的诊疗肯定是全程管理的模式。医生和患者会共同参与到治疗决策中，根据不同的治疗目的来决定最终的治疗方式。免疫治疗相较于传统治疗如放疗、化疗等直接杀伤性的治疗是一个全新的治疗模式，部分患者接受免疫治疗可能会达到治愈的效果。免疫治疗可以和所有杀伤性的治疗联合增效，杀伤类的治疗可以通过直接破坏肿瘤细胞把冷肿瘤变成热肿瘤，从而增加免疫治疗的疗效。免疫治疗时代的来临可能使得更多晚期肿瘤患者获得很好的疗效甚至达到治愈，对免疫治疗有足够认识才可能更好地为患者做全程管理。
彭振维教授：目前肝癌大多是通过影像学诊断，而非病理学诊断。如果每个患者能够在病理方面获得一定的信息，或者通过外周血CTC/ctDNA获得一些信息，在这些信息的指引下，再进行治疗选择，可能会更合适。
周伟平教授：肝癌可能是目前世界上唯一一个不需要病理诊断就可以做出临床诊断的肿瘤，这给诊断带来很多便捷，但也使肝癌的精准治疗远远落后于其他瘤种，我们需要在这方面进行反思。单纯靠影像学诊断不能满足临床上精准诊疗的要求，联合病理诊断才能使诊断更完整，并有利于指导临床治疗。
免疫抑制剂为临床治疗提供了更新更好的方法，我们关于辅助/新辅助治疗的观念也在发生改变，期待更多研究数据问世，为临床实践提供有益的指导。
