精准治疗新时代 如何处理结直肠癌肝转移这个老话题
结直肠癌是我国常见的消化道肿瘤之一，在整个病程中，超过50%的患者会发生肝转移，结直肠癌肝转移是患者最主要的死亡原因。一旦发生肝转移，未经治疗患者的中位生存期仅为6.9个月，肝转移灶无法切除时5年生存率低于5%；而转移灶能够达到R0切除时，5年生存率可提高到30%～57%。因此，尽可能的提高患者肝转移灶的手术切除率，达到无瘤状态，对于改善患者的总生存是至关重要的手段。时至今日，在各种实体瘤精准治疗“全面胜利”的新时代，面对结直肠癌肝转移这个老话题，免疫检查点抑制剂及各种靶向药物又该如何作为，能否“一展身手”呢？
一、结直肠癌肝转移灶切除的临床意义
前已述及，肝转移灶是否被切除影响到患者能否长期生存。对于仅仅接受化疗或靶向药物作为一线治疗手段的患者，中位生存期为 22～28个月，5年生存率不足10%。既往循证医学证据表明，接受根治性肝切除的转移性结直肠癌患者中，5年和10年生存率分别可以达到42%和25%，而未切除的结直肠癌患者仅为9%。因此，根治性手术切除对转移性结直肠癌患者生存期的改善有着至关重要的意义。鉴于结直肠癌肝转移的高发生率及转移灶实施切除的重大临床意义，2018版《中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》[1]指出，结直肠癌肝转移（CRLM）手术切除适应证主要有以下3点：①结直肠癌原发灶能够或已经根治性切除；②根据肝脏解剖学基础和病灶范围，肝转移灶可完全无残留切除（R0切除），且要求保留足够的功能性肝组织（肝脏残留体积≥ 30%～40%）；③患者全身状况允许，无不可切除或毁损的肝外转移病变，或仅为肺部结节性病灶，但不影响肝转移灶切除决策的患者。因此，目前对于结直肠癌肝转移患者不是要不要切除的问题，而是如何提高肝脏转移病灶切除率的问题，在能够首先实施肝转移瘤切除术的患者，如果又能够耐受的话，首先选择肝脏转移瘤的切除术是当务之选。
二、靶向药物能够提高潜在可切除的肝转移灶的转化率
目前现实的情况是，仅有10%～20%的患者在初始时能够对肝脏转移灶作根治性手术切除，因此，对于大多数初始不可切，又潜在可切除的患者开展转化治疗，在临床上对于提高肝转移灶的手术切除率是十分必要的。随着对肠癌分子生物学行为的研究逐步加深，靶向药物联合传统化疗的模式运用越来越普遍并带来了转化率的提高。研究证实，西妥昔单抗联合FOLFOX/FOLFIRI可显著提高 KRAS 12/13/61 野生型患者治疗有效率和R0切除率，缓解率高达70%，R0切除率达34%，手术切除率达46%，切除的可能性提高至60%，且生存期获益更加显著。而对于不适合使用西妥昔单抗的EGFR突变型患者，化疗联合贝伐珠单抗的方案也在临床研究中得到了证实。一组77例不可一期切除的CRLM患者，使用贝伐珠单抗联合奥沙利铂、伊立替康为基础的化疗方案，有效率为18.8%（12/64），疾病控制率为75.0%（48/64），其中4例患者肝转移灶由潜在可切除变成可切除病灶，并成功接受了肝转移灶的R0切除术。与单纯的FOLFOX/FOLFIRI化疗方案相比，可显著提高R0切除率（25.7% vs 7.4%）[2]。另一项研究评估了贝伐珠单抗联合XELOX（卡培他滨和奥沙利铂）新辅助治疗不可切除的转移性结直肠癌肝转移患者的疗效和安全性，新辅助治疗后肝转移的切除率为42.2%。切除组和未切除组的疾病进展中位时间分别为10.1个月和8.7个月。手术组的有效率（47.4%）明显高于未手术组（34.6%），7例患者完全缓解（切除组）。切除组和未切除组3级不良事件的发生率分别为4.3%和7.3%，该研究提示贝伐珠单抗联合XELOX新辅助治疗对早期未经治疗的转移性结直肠癌肝转移患者具有良好的耐受性和疗效[3]。新的靶点带来了新的希望，部分转移性结直肠癌（2%～6%）存在HER2基因的扩增，且有研究显示HER2扩增可能是该类患者对于西妥昔单抗治疗耐药的原因之一，因此，针对这部分小众人群开展了一系列临床研究。HERACLES是在意大利四个医学中心开展的一项Ⅱ期临床研究，旨在评价拉帕替尼加上曲妥珠单抗的双靶向药物在这类人群中的疗效，该研究共筛选了914例化疗难治性且KRAS野生型结直肠癌患者，共48例（约5%）患者呈HER2扩增，最后有27例患者接受了拉帕替尼加上曲妥珠单抗的双靶治疗，主要终点是孤立评估委员会的客观缓解率[ORR，定义为完全缓解（CR）+部分缓解（PR）]，中位随访94周，结果发现，有8例患者达到客观缓解，其中1例为CR，7例为PR，12例为疾病稳定（SD）[4]；帕妥珠单抗是另一个具有抗HER2作用的靶向药物，其在乳腺癌当中表现出卓越的抗HER2功效，但是在肠癌中疗效如何呢？MyPathway正是这样一项研究，它评估的是帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗的双靶治疗在HER2扩增转移性结直肠癌的疗效，在57例接受过多线治疗仍然失败的患者中，有18例患者获得了客观缓解，其中1例达到CR，17例达到了PR，中位无进展生存（PFS）和总生存（OS）分别为2.9个月和11.5个月[5]；针对BRAF V600E突变的肠癌患者，传统的三药联合贝伐珠单抗虽然是标准治疗，但是疗效却差强人意。因此针对这部分特定人群开展精准靶向治疗同样有望提高转化治疗的成功率。2020.V4版NCCN指南对于这部分人群的推荐是Encorafenib加上西妥昔单抗或是帕尼单抗。只是因为药物可及性的原因，Encorafenib暂时在我国还没有上市。
三、免疫检查点抑制剂能够提高潜在可切除的肝转移灶的转化率吗？
免疫治疗，特别是免疫检查点抑制剂（ICI）已经颠覆了多种实体瘤的标准治疗手段或者是成为一种标准治疗，如在晚期肺癌和黑色素瘤等癌种中。对于结直肠癌而言，免疫检查点抑制剂主要是针对具有微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的患者。这类患者存在着T细胞浸润的免疫微环境，从而为ICI治疗打下了理论基础。主要的免疫治疗药物包括PD-1抑制剂帕博利珠单抗和纳武利尤单抗及CTLA-4抑制剂伊匹木单抗。KEYNOTE-177研究[6]比较了帕博利珠单抗单药和标准化疗FOLFOX或FOLFIRI±靶向治疗一线治疗晚期MSI-H/dMMR结直肠癌的疗效，该研究共纳入了307例患者，其中153例接受帕博利珠单抗单药（研究组），154例接受化疗（对照组），中位随访32.4个月时，帕博利珠单抗药组的中位PFS为16.5个月，而化疗组为8.2个月，HR=0.60，P=0.0002；12个月和24个月的PFS率分别是55%和48%，而化疗组则分别为37%和19%，差异具有显著意义；因此，美国食品药品监督管理局（FDA）于2020年6月批准了帕博利珠单抗单药用于MSI-H/dMMR转移性结直肠癌一线治疗。而CheckMate 142研究[7]则证明了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的疗效，一线治疗队列中共45例患者接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗，中位随访29个月时，69%（31/45）的患者达到了研究者评估的客观缓解（主要终点），其中6例达到了CR，中位PFS和OS均未达到，12个月的PFS率和OS率分别是74%和79%。不仅如此，免疫治疗联合抗血管生成的Ⅲ期临床研究也在进行中，mFOLFOX6加上贝伐珠单抗±阿替利珠单抗对比阿替利珠单抗单药治疗即为这样一项研究（NCT02997228）。其他的PD-L1抑制剂如度伐利尤单抗和Avalumab也证明了对于MSI-H转移性结直肠患者的临床疗效。当然，需要再次强调的是在使用免疫检查点抑制剂之前，一定要检测到MSI-H或dMMR方可使用该类药物；而其发生比例又与肠癌的分期有关，在Ⅰ～Ⅲ期肠癌中，MSI-H的比例是12%～16%，而Ⅳ期肠癌仅占4%左右。当然，需要指出的是免疫检查点抑制剂在这类特定人群中的客观疗效能否转化为肝转移瘤的切除率的提高，还需要更多临床研究进一步证明。
总之，晚期肠癌肝转移在临床上需要多学科团队的密切合作，需要临床医生对于新的药物、新的观念地不断把握和更新，需要对新的靶点进行不断的探索！
参考文献
[1]中华医学会外科分会胃肠外科学组 , 中华医学会外科分会结直肠外科学组 , 中国抗癌协会大肠癌专业委员会等 .中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（V2018）[J]. 中华结直肠疾病电子杂志 ,2018,7（4）:302- 314.；
[2]郭曦 , 刘天舒 , 余一祎 , 等 ，贝伐珠单抗与化疗药物联合治疗转移性结直肠癌的近期疗效和安全性 [J]. 中华肿瘤杂志 ,2013,35（8）:604-607.
[3]Chen HH, Lin JK, Chen JB, et al. Neoadjuvant therapy of bevacizumab in combination with oxaliplatin and capecitabine（XELOX） for patients with metastatic colorectal cancer with unresectable liver metastases: a phase II, open-label, single-arm, noncomparative trial[J]. Asia Pac J Clin Oncol,2018,14（1）:61-68.
[4]Andrea Sartore-Bianchi et al Dual-targeted therapy with trastuzumab and lapatinib in treatment-refractory, KRAS codon 12/13 wild-type, HER2-positive metastatic colorectal cancer（HERACLES）: a proof-of-concept, multicentre, open-label, phase 2 trial . http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045（16）00150-9.
[5]Funda Meric-Bernstam et al ，Pertuzumab plus trastuzumab for HER2-amplified metastatic colorectal cancer（MyPathway）: an updated report from a multicentre, open-label, phase 2a, multiple basket study ， http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045（18）30904.
[6] André T, Shiu KK, Kim TW, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high/mismatch repair deficient metastatic colorectal cancer: The phase 3 KEYNOTE-177 study. 2020 ASCO, abs LBA4.
[7] Lenz HJ, Lonardi S, Zagonel V, et al. Nivolumab + low-dose ipilimumab as first-line therapy in microsatellite instability-high mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer: 2-year clinical update. 2020 ASCO, abs 4040.
