李兰芳教授：套细胞淋巴瘤最新进展—CAR-T治疗大放异彩

Preliminary Efficacy in Patients with Relapsed/Refractory Mantle Cell Lymphoma Receiving Lisocabtagene Maraleucel in Transcend NHL 001
Oral 623；时间：2020年12月5日（周六） 9:45 AM

研究背景
套细胞淋巴瘤（MCL）是一种侵袭性的B细胞型非霍奇金淋巴瘤（NHL）。免疫化疗后复发的MCL患者，多数对挽救治疗不敏感。前期研究中，嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗在复发/难治性NHL患者中显示出良好疗效。Maria Lia Palomba团队报告了正在进行的I期TRANSCEND NHL 001研究（NCT02631044）的初步结果，患者均接受了lisocabtagene maraleucel（liso-cel）—靶向CD19，4-1BB为共刺激因子， CD8+和CD4+等量配比的CAR+T细胞。

研究方法
入组条件：既往化疗线数≥1，证实为r/rMCL（cyclinD1阳性表达，t[11；14]）。在清淋化疗后，liso-cel输注分为两个剂量组：DL1（50×106CAR+T细胞）或DL2（100×106CAR+T细胞）。在单采和清淋化疗之间允许桥接治疗。主要研究终点是安全性和客观有效率（ORR）；次要终点包括完全缓解率（CR）、反应持续时间、无进展生存率（PFS）、总生存率（OS）和药代动力学（PK）。

研究结果
数据截止时，41名患者完成了单采，32名患者接受了liso-cel治疗（DL1，n=6；DL2，n=26）。在接受liso-cel治疗的32名患者中，中位年龄为67岁（36-80岁），27名患者（84%）为男性。母细胞型12例（37.5%），Ki67≥30%者23例（72%），TP53突变7例（22%），复杂核型11例（34%）。患者在清淋化疗前的肿瘤垂直直径乘积的中位数为28.7（0～209.6）cm2，LDH的中位值为251.5（117～811）U/L。患者先前接受过全身治疗中位方案数为3种（1–7），多数（72%）患者对末次治疗无效。28例（87.5%）接受过BTK抑制剂治疗的患者中，11例（34%）对治疗无效。17名患者（53%）接受了桥接治疗。

18例患者（56%）出现严重的治疗相关不良事件（TEAEs），27例（84%）出现3级以上TEAEs，主要为中性粒细胞减少症（41%）、贫血（34%）和血小板减少（31%）。DL2组中≥3级血小板减少症的发生率（n=9/26[35%]）高于DL1组（n=1/6[17%]）。11名患者（34%）出现了持续性的≥3级血细胞减少症。16名（50%）患者出现细胞因子释放综合征（CRS）（DL1，n=2/6[33%]；DL2，n=14/26[54%]），包括DL2组的1例4级事件，没有3级或5级CRS事件。CRS出现和缓解的中位时间分别为6（2～10）天和4（2～9）天。9名患者（28%）有神经系统事件（NEs），均发生在DL2，包括3名3级NEs。未报告4级或5级NEs。NE出现和缓解中位时间分别为8（2～25）天和3（1～51）天。10名患者（31%）接受了托珠单抗和/或皮质类固醇治疗CRS和/或NEs。2例（DL2）发生5级TEAEs：1例高肿瘤负荷患者出现肿瘤溶解综合征，1例为隐球菌性脑膜脑炎。

在32名患者中，27名患者对liso-cel有效（ORR，84%：DL1，n=4/6[67%]；DL2，n=23/26[88%]），19名（59%）患者获得CR（DL1，n=2/6[33%]；DL2，n=17/26[65%]）。在12例母细胞型的患者中，9例有效（ORR，75%），其中7例（58%）获得CR。总之，首次CR的中位时间为1（1-6）个月。截止数据统计，27名缓解病例中有20名（74%）被判定为持续应答或已经完成了研究。DL1组的中位随访时间为10.9（1.2-24.8）个月，DL2组为3.1（0.4～23.0）个月。

研究结论
liso-cel治疗r/rMCL患者的I期研究显示：≥3级CRS和NEs的发生率低、CRS/NEs 出现比较晚，临床疗效较好。在MCL队列中，DL2正在进行剂量确认中。

李兰芳教授点评

在多项针对r/rMCL研究中，CAR-T治疗显示出明显的优势。王鲁华教授团队报
道的ZUMA-2临床试验获得了令人鼓舞的结果。ZUMA2试验中，KTE-X19针对r/r MCL患者，ORR率和CR率分别为86%和57%，与TRANSCEND NHL 001研究结果（尤其是DL2组）相似。
本研究显示liso-cel可以改善传统意义上预后不良的患者，如在12例母细胞型患者中，ORR达到75%。另外，liso-cel也显示出良好的安全性，该试验3/4级CRS和NE发生率较低，无5级CRS和NE发生。
CAR-T治疗在r/r MCL中取得了令人鼓舞的疗效，但是仍然有一些问题值得思考：
1. DL2组疗效更好，但是毒副作用也明显高于DL1组，如何权衡疗效和毒性进行输注剂量的选择？2. 既然CAR- T细胞治疗已显示出治愈潜力，在治疗选择中，CAR-T治疗是否应该提早使用？3.CAR-T治疗和干细胞移植如何选择和替代？
上述问题仍需大宗临床试验和随访时间的延长去证实。