热度与争议并存 CAR-T未来何去何从？
“经过了20多年漫长的发展，无数研究者前赴后继不懈地努力，CAR-T细胞治疗终于从实验室走向了临床，在恶性血液肿瘤治疗中显示了很好的前景，给我们带来了无限期待。”——陆道培医院医疗执行院长陆佩华教授。
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随着CAR-T细胞治疗复发难治白血病取得重大成功，CAR-T疗法在血液系统恶性肿瘤治疗的进展飞速发展。在刚刚结束的2020美国血液学会（ASH）年会上，CAR-T疗法相关研究占据半壁江山。其中陆道培医院入选的5篇口头报告均为CAR-T疗法相关研究，这些研究全面展示了B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）、难治复发的多发性骨髓瘤的CAR-T治疗以及细胞因子释放综合征（CRS）的监测方法等出色的临床研究成果。
陆佩华教授在ASH会议上汇报
当前，CAR-T疗法热度与争议并存。在恶性血液肿瘤的治疗中，CAR-T疗法虽疗效显著，但还需要不断进行优化。未来，CAR-T疗法是否能够成为恶性血液肿瘤治疗的“终结者”？通用型CAR-T是否能广泛应用于临床？CAR-T疗法是否能够应用于实体瘤？带着这些问题，医学界血液频道与陆佩华教授进行了深入对话。
CAR-T疗法会成为血液肿瘤的“终结者”吗？
CAR-T疗法已经颠覆了传统血液恶性肿瘤的治疗方式，取得令人瞩目的治疗效果。有人说，未来CAR-T疗法是血液系统恶性肿瘤治疗的“终结者”，对此，陆佩华教授认为，血液系统恶性肿瘤领域，CAR-T疗法在白血病的治疗上取得了相对较好的疗效，在MM和部分淋巴瘤亚型中能够看到良好的前景。
今年ASH大会上，在陆道培医院入选的5篇口头报告中，一项由四个中心（陆道培医院、江苏省人民医院、中国医学科学院血液病医院、北京协和医院）进行的抗BCMA CAR-T细胞在多发性骨髓瘤（MM）中疗效和安全性的研究备受瞩目。陆佩华教授介绍，C-CAR088是一种靶向BCMA的新型二代以4-1BB为共刺激因子的CAR-T细胞，在MM细胞上特异性高表达。
C-CAR088相关口头报告
在该研究21例接受BCMA CAR-T治疗可评估数据的患者中，6例完全缓解（CR）、10例非常好的部分缓解（VGPRs）、4例部分缓解（PR）。
安全性方面，有20例患者出现了1~2级细胞因子释放综合症（CRS），1例患者出现3级CRS，出现CRS的中位时间为6.5天，CRS中位持续时间为5天，4例患者接受了托珠单抗治疗CRS；仅1例患者出现了神经毒性事件；未观察到剂量限制性毒性，且所有的副反应都是可逆的。
陆佩华教授介绍，使用了C-CAR088后，有95.7%的患者表现出较好的应答，其中近一半患者能够达到完全缓解。证实C-CAR088在R/R MM患者中显示了良好的安全性和有效性。“我觉得C-CAR088给了R/R MM的患者，一个再次完全缓解的机会，未来我们会入组更多的患者，观察它的长期疗效。总体来看，CAR-T产品在R/R MM领域是非常有前景的。”
虽然C-CAR088在MM领域取得了令人满意的疗效，但纵观整个血液恶性肿瘤领域，CAR-T疗法终究不是完美的，它还有诸多亟待优化的地方。例如，CAR-T疗法的高复发率。
“在难治复发白血病的治疗中，CAR-T疗法的复发率高达50%，一些高危患者的复发率更高，需要桥接异基因造血干细胞移植以进一步改善患者缓解乃至治愈。”陆佩华教授表示，目前，针对白血病而言，CAR-T疗法还不是“终结者”，但相信通过不断地优化，未来CAR-T疗法能够给患者带来更好地治愈和更长的完全缓解期。
通用型CAR-T前景如何？
虽然CAR-T疗法有着卓越的疗效，但CAR-T在临床大规模推广始终是考验药企的一大难题。“众所周知，目前CAR-T细胞大多提取自患者采集，制备时间长、难度大、费用高等问题限制了它的发展。”陆佩华教授说道。
随着技术的不断发展，通用型（同种异体型）CAR-T（UCAR-T）应运而生。UCAR-T细胞取自于健康供体，通过体外操作加工制备成即用型细胞回输制品，可大幅降低CAR-T细胞生产成本，同时可以解决解决CAR-T产品可及性问题，本次ASH也纳入了有关UCAR-T细胞产品用于治疗复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病的研究报道，但UCAR-T的临床开发仍面临着一系列挑战。
在陆佩华教授看来，UCAR-T是一个非常好的理念，一次制备可以服务多位患者，目前也有不少临床实验证实了它的有效性和可行性。但UCAR-T应用于临床目前仍存在一定难度，例如传统的CAR-T预处理方案在UCAR-T中应用时“力度”不够，常需要引入其他药物，从而有可能增加毒副作用。UCAR-T回输之后，除了CRS反应之外，UCAR-T最大的两个挑战是须克服GVHD和受体对异基因T细胞的排斥反应以及异基因T细胞的排斥反应。同时，UCAR-T在体内相对存留时间较短，长期疗效也待观察。
但UCAR-T依然有着值得期待的前景，陆佩华教授呼吁研究者投入精力在UCAR-T上，并将其发扬光大，惠及广大恶性血液肿瘤患者。
CAR-T能否跨界，惠及实体瘤患者？
去年，随着各大国际学术上CAR-T疗法用于治疗实体瘤的临床研究成果陆续发表，大家看到了CAR-T疗法在实体瘤中的可能性。但大多数临床试验的初步结果并不尽如人意，有效性远远低于CAR-T治疗血液肿瘤，CAR-T疗法能否在实体瘤领域一展拳脚？
陆佩华教授介绍，使用CAR-T疗法的应用前提是有相应的靶点，而实体瘤在该方面受限，要想将CAR-T疗法应用于实体瘤，研究者需要对CAR-T做出相应“改良”。
由陆佩华教授团队开展的STAR-T细胞治疗R/R B-ALL可行性及安全性研究，入选了今年ASH会议口头报告。研究者开发了一种新型的双链嵌合受体——STAR，首次用在人身上的I期临床研究证明了STAR-T在治疗CD19+R/R B-ALL中的技术可行性、临床安全性和有效性。临床前研究证明了STAR-T细胞在临床前研究及动物模型中在T细胞活化能力、细胞因子产生能力和抗肿瘤疗效方面比常规CAR-T细胞优越。陆佩华教授表示STAR-T是一个全新结构的CAR-T，或可应用于实体瘤领域，并取得较好的疗效。
良性竞争推动CAR-T不断发展
随着CAR-T领域在国内日益受到关注，越来越多的中国制药公司开始在CAR-T领域“布局”，CAR-T研发面临白热化竞争局面。
“我觉得只有竞争才能够不断优化技术，推动CAR-T领域的不断发展。”陆佩华教授表示，出现竞争局面，说明制药企业看到了CAR-T疗法的前景。“细胞免疫治疗，尤其是CAR-T和CAR-T相关产品，在血液恶性肿瘤中有很好的疗效，大家看到了疗效，所以才会不断研究、不断探索。这是一种良性竞争，只有这样，CAR-T领域才会持续发展。”
陆佩华教授坚信，未来一定会有更多的国产CAR-T产品在竞争中脱颖而出，惠及更多患者。
