廖宁教授：HR+乳腺癌，除了内分泌治疗，我们还能做什么？

在乳腺癌患者中，约有70%的患者属于激素受体阳性（HR+）乳腺癌。大家都知道，对于这部分患者来说，内分泌治疗是其最主要的治疗手段。那么除了内分泌治疗，HR+乳腺癌患者还可以从哪些药物或者方法中获益呢？内分泌治疗耐药又该怎么办？此次SABCS大会，广东省人民医院的廖宁教授给我们总结了HR+乳腺癌患者治疗的经验。

早期HR+乳腺癌：如何进一步延长患者生存？

对于早期HR+阳性乳腺癌患者来说，目前手术、放疗等局部治疗方案仍旧是最主要的治疗手段。术后的辅助内分泌治疗虽然可以进一步降低患者的复发风险，但仍有许多患者复发。那么临床上，对于早期HR+乳腺癌，除了局部治疗和内分泌治疗，有没有其他的方案来延长患者生存？

事实上，近些年在早期HR+乳腺癌中探索过的药物及方案主要包括奥曲肽、二甲双胍、依维莫司、阿司匹林、靶向治疗、化疗以及双磷酸盐类药物。

此前的研究表明，乳腺癌不仅是雌激素的靶器官，而且也是生长抑素的靶器官。但此前加拿大学者进行的代号MA14的研究显示，奥曲肽对于早期HR+乳腺癌的疗效有限，是一个阴性的结果。同样地，基础研究表明，依维莫司有助于抑制HR+乳腺癌进展。不过随后依维莫司在早期HR+乳腺癌中开展的两项前瞻性临床研究，一项由于依维莫司的副作用提前终止，另一项目前还在进行中尚未得出结论，未来可能需要细致评估依维莫司在早期HR+乳腺癌中的利弊。

至于阿司匹林能否让HR+乳腺癌患者获益，目前包括MAC21在内的3个前瞻性临床研究正在进行中，需要等待这些研究数据的支持。此外，内分泌联合靶向、化疗等能否让早期HR+乳腺癌患者获益，目前同样不清楚，也需要进一步的循证医学证据支持。

不过，对于早期HR+阳性的乳腺癌患者来说，目前可以确定的是，双磷酸盐类药物对于预防乳腺癌骨转移是有效的；同样地，运动和体重控制也非常重要的一种选择，尤其是对于绝经后的早期HR+乳腺癌患者来说，肥胖会显著增加乳腺癌复发风险。因此，对于早期HR+乳腺癌患者运动和体重控制是非常有必要的。

晚期HR+乳腺癌：

目前最终的目的还是推迟化疗介入的时间

对于晚期HR+乳腺癌来说，CDK4/6抑制剂无疑是近年来的明星产品。PALOMA-3研究率先证实，氟维司群联合CDK4/6抑制剂哌柏西利与氟维司群单药相比，可显著延长HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的无进展生存（PFS，11.2个月 vs 4.6个月）。随之而来的MONALEESA研究以及monarchE研究，也奠定了瑞博西利和阿贝西利在晚期HR+乳腺癌患者中的地位。

目前看来，对于晚期HR+阳性乳腺癌患者来说，CDK4/6抑制剂无疑是一种非常重要的选择，无论是一线联合内分泌治疗还是内分泌治疗后二线使用都能给患者带来明显的获益。

但其中仍旧有一些问题需要解决。首先，CDK4/6抑制剂的使用方案较多，如何合理地选择让患者获取最大的收益？其次，如何判断患者能否从CDK4/6抑制剂中获益？最后，患者发生耐药后，下一步的治疗方案如何选择？CDK4/6联合靶向药物或者是免疫药物是否可行？仍在探索中。

当然，对于晚期HR+乳腺癌患者来说，另一个非常重要的药物就是PI3K抑制剂。目前，对于内分泌单独或联合CDK4/6抑制剂治疗失败的晚期HR+乳腺癌患者来说，如果有PI3K突变，那么PI3K抑制剂也是后续可选择的一种方案。

客观来说，基于目前的III临床研究结果，二线使用PI3K抑制剂是一个更好的选择。对于有PI3K突变的患者，联合PI3K抑制剂和氟维司群是一种可行的方案；而对于没有PI3K突变的患者来说，联合依维莫司和内分泌治疗也是一个可选择的方案。

总体而言，对于晚期HR+的乳腺癌患者来说，目前最重要的目标还是延迟化疗介入的时间。

HR+乳腺癌内分泌治疗抵抗的新机制及解决方案

乳腺癌内分泌治疗耐药的管理在乳腺癌治疗中具有相当大的挑战，内分泌耐药的逆转也是当今研究的热点。但是乳腺癌耐药的机制错综复杂，为逆转耐药、维持或增强内分泌治疗疗效，人们做了大量的探索。

在此次SABCS大会上，来自曼彻斯特的Clarke教授分享了一种观点。ALDH阳性的乳腺癌细胞，更容易出现内分泌治疗耐药以及转移。而在这个过程中，白细胞介素IL-1&β;和IL-6起到了非常重要的作用。

近两年的发表的大量基础研究表明，在内分泌治疗抵抗的乳腺癌细胞中，IL-1β以及IL-6浓度显著提高，相关信号通路也被激活。同时，在小鼠模型中，抑制IL-1β可以明显提高内分泌治疗的敏感性，缓解耐药情况。

目前，通过抑制IL-1β和IL-6来缓解HR+阳性乳腺癌内分泌治疗耐药的相关新药以及临床研究正在进行中，有一些研究以及取得了初步的成功。未来，相信对于晚期HR+乳腺癌内分泌或CDK4/6耐药的患者，IL-1β以及IL-6抑制剂或许是一种新的选择。