ALK的兜底神药：除了劳拉替尼，现在还有它
在ALK这条通路，目前已经有了一代克唑替尼，二代塞瑞替尼、恩沙替尼、阿来替尼、布格替尼及三代药物劳拉替尼，在多款靶向药物的加持下，患者的中位OS已经超过7年，可以说这部分患者已经率先进入肺癌的“慢病化”时代。
劳拉替尼最早以“江湖神药”强势进入ALK治疗领域，药物代号3922。由于药物的特殊设计，使得劳拉替尼的覆盖谱非常广泛，尤其是针对二代药物也无可奈何的G1202R突变，劳拉替尼几乎是唯一可以覆盖这一靶点的药物，因此，在很长一段时间内，三代药物劳拉替尼几乎算得上是ALK融合患者最后的一根救命稻草。只不过，二代药物布格替尼对劳拉替尼的后线“神药地位”造成了极大的威胁。
一、威胁初起
早在2018年，来自麻省总院的Alice TShaw教授的一项研究发现，布格替尼治疗阿来替尼耐药的患者具有一定的疗效，研究结果发表于 Journal of Thoracic Oncology杂志1。
这项多中心研究共纳入22例患者，所有患者既往均接受阿来替尼治疗耐药后，又接受了布格替尼治疗。研究发现，患者的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为17%和50%，中位无进展生存期（PFS）为4.4个月，中位治疗持续时间为5.7个月。
这项研究结果的发现提示，或许三代药物的使用可以继续推迟，因为可以通过二代药物来克服二代药物的耐药，毕竟，虽然同是二代药物，但药物之间所涵盖的突变谱是不同的。
二、抢班夺权
基础研究发现，对于阿来替尼耐药且携带G1202R、I1171N、L1152R、L1198F、以及V1180L等突变的患者，布格替尼同样具有一定的活性。基于这些积累的数据，随后日本学者正式发起一项注册研究——J-ALTA研究。首次分析的结果于今年ASCO年会公布，研究结果同样发表于Journalof Thoracic Oncology杂志2。
J-ALTA研究是一项单臂、多中心、II期、开放标签临床研究，研究包括3个队列：两个ALK-TKI耐药队列以及一个初治队列。耐药队包括主要队列及探索队列。主要队列为既往仅接受过阿来替尼或阿来替尼及克唑替尼耐药的患者，不包括接受化疗的患者；探索性队列为除ALK-TKI外，患者还曾接受过其他药物治疗。
结果发现，主要研究队列的47例患者中，中位随访时间为12.4个月，中位治疗持续时间为7.5个月。更新后的数据显示，主要研究队列的患者，孤立评审委员会评估的ORR为34%，DCR为79%，研究者评估的ORR为38%，中位缓解持续时间为11.8个月，孤立评审委员会评估的中位PFS为7.3个月，1年的PFS率为33%，患者中位总生存期（OS）尚未达到，1年的OS率为79%。
3例患者携带G1202R突变，接受布格替尼治疗后，1例患者出现客观响应。从安全性来看，患者3度及以上治疗相关不良反应发生率为64%，与既往报道一致。
其实，在此研究公布之前，来自美国科罗拉多大学的研究者也曾进行过一项类似的研究，结果今年10月发表于Journalof Thoracic Oncology3。稍有不同的是，该研究纳入的患者，二代药物并不严格限定为阿来替尼，接受过塞瑞替尼治疗的患者同样允许入组。研究采用Simon两阶段设计法，第一阶段入组20例患者，若有2例患者产生客观反应，则进一步在第2阶段入组额外20例患者，若超过5例患者出现客观响应，则认为治疗药物有效。
研究共有22例患者入组，11例患者入组前有脑转移，8例患者出现中枢神经系统进展。研究者评估的ORR为40%，中位反应持续时间为5.3个月。经过中位22个月的随访后，15例患者出现疾病进展事件，中位PFS为7.0月，基线有脑转移和无脑转移的患者分别有11例和9例，中位PFS分别为6.3个月和7.0个月。这一数据几乎和J-ALTA数据完全一致。
笔 者 思 考
这两项研究的结果给我们一个重要启示：二代ALK-TKI耐药后，采取二代药物克服耐药同样是一种治疗选择。但是，搅局者的出现又使我们面临更多的问题：
问题1：面临这两款药物，临床医生又该如何选择呢？
关于这个问题，看看循证医学证据如何回答。在EXP多队列研究中，劳拉替尼治疗二代ALK-TKI耐药患者的疗效，明显受到ALK突变状态的影响4。在纳入的139例既往接受过二代ALK-TKI的患者中，总体ORR为40%，中位PFS为6.9个月，和J-ALTA的研究数据基本完全一致。进一步研究发现，仅有26%的患者继续携带ALK突变，其余71%的患者不携带可检测的ALK突变，两组的ORR分别为69%和27%，中位PFS分别为11.0个月和5.4个月，中位缓解持续时间为24.4个月和4.3个月。基于外周血的分析结果和基于组织的分析结果基本一致。
这提示我们，当面临这一情况的时候，可以再进行一次ALK检测，如果继续携带ALK突变，可以给予劳拉替尼，否则的话，两款药物的疗效在数值上相差无几。
问题2：携带G1202R突变的患者，布格替尼 or 劳拉替尼
G1202R突变一直是治疗的老大难问题，因为该突变对多种靶向药物耐药。在J-ALTA研究中，携带G1202R突变的患者接受布格替尼治疗的ORR达到33%，但需要注意的是，仅有3例患者携带这一突变。目前，笔者总共查阅到4例文献报道布格替尼治疗这一突变的数据，仅有1例患者出现缓解。反观劳拉替尼，在EXP多队列研究中，劳拉替尼治疗携带G1202R突变的患者（n=28），ORR达到57%，中位PFS更是达到8.2个月。因此，从现有的数据来看，毫无疑问，劳拉替尼仍然是首选。
问题3：克唑替尼耐药的患者，布格替尼 vs阿来替尼替尼，谁更优？
对于克唑替尼耐药的患者，布格替尼和阿来替尼都是NCCN指南推荐的治疗选择，那这两款药物的疗效是否存在差异呢？仍然回到循证医学证据来寻找这个问题的答案。
2015年，阿来替尼治疗克唑替尼耐药的第一个单臂II期临床研究发表于JCO杂志5。这项纳入84例患者的研究发现，孤立评审委员会评估的患者ORR为50%，中位PFS为8.9个月；仅仅过了1年后，LancetOncology又发表了一个相似的研究6。这项研究纳入87例患者，孤立评审委员会的ORR为48%，中位PFS为8.1个月，两项研究的数据基本吻合。
布格替尼后线治疗克唑替尼耐药的患者研究起步稍晚，2017年，JCO杂志公布了相应的数据7，只是在研究设计时，该研究基于给药剂量不同设计了两个队列：队列A为90mg口服，每日一次；队列B为90mg，口服，每日一次，7天作为导入期，确认患者安全后，剂量进一步爬坡至180mg，口服，每日一次。首次数据公布时，队列A和B的ORR分别为45%和54%，中位PFS分别为9.2个月和12.9个月，随后，队列B更新后的PFS达到16个月左右。所以，从数据来看，已经非常清楚。目前，布格替尼与阿来替尼后线治疗克唑替尼耐药患者的临床试验正在进行。
参考文献：
1、DOI：10.1016/j.jtho.2018.06.005
2、DOI： 10.1016/j.jtho.2020.11.004
3、DOI：10.1016/j.jtho.2020.09.018
4、DOI：10.1200/JCO.18.02236
5、DOI：10.1200/JCO.2015.63.9443
6、DOI：10.1016/S1470-2045（15）00488-X.
7、DOI：10.1200/JCO.2016.71.5904
