基于ASH新药研究进展 探讨RRMM治疗策略

多发性骨髓瘤（MM）易于复发，复发后尚缺乏标准的治疗方案。随着越来越多的新药应用于临床，对于既往接受过1-3线治疗后复发的MM患者，治疗选择也越来越多。如何选择合适的治疗方案也是临床上面临的难题。在今年的美国血液学会年会（ASH）上公布了众多新药的研究进展，尤其是Selinexor的Ⅲ期BOSTON研究亚组分析结果，再次引起了热烈反响。【肿瘤资讯】特邀中山大学附属第一医院的李娟教授和上海交通大学医学院附属仁济医院的侯健教授，深入解读影响MM的预后因素，复发后治疗策略和Selinexor在RRMM中的研究数据。

MM异质性高，多种预后相关因素可提示患者治疗结局

李娟教授：MM是一种异质性疾病，生存和预后差异比较大，以下因素提示患者预后不良：第一是细胞遗传学异常，FISH检查t（4;14）、t（14;16）、t（14;20）染色体异位，17p缺失以及1q扩增，非超二倍体核型，13q-，GEP为高风险特征。第二是高危的临床特征，如浆细胞白血病、外周血出现5%~20%的循环浆细胞、髓外浸润、原发耐药、短期进展、移植后的早期复发以及通过规范治疗微小残留病（MRD）不能转阴。除此之外，年龄和体能状态也和预后相关。对于年龄大于80岁的患者，年龄的影响要远远大于细胞遗传学带来的不良预后影响；体能状态差也预示着患者的预后差。MM目前不能治愈，复发再所难免。

侯健教授：MM是一种异质性非常高的疾病，个体生存和预后差异很大。影响患者生存时间的因素有很多，总的来讲可以归结为三个方面：第一是患者本身因素，包括年龄、体能状态、肾功能受损情况、骨髓储备等等，老年患者可以进一步进行老年医学评分，一般状况较好的患者预后也比较好。第二是疾病相关因素，也就是肿瘤细胞的生物学特性，其中最主要的就是用FISH进行的危险度分层，其他还包括肿瘤细胞增殖指数、乳酸脱氢酶水平以及器官损害等等。FISH检测细胞遗传学的异常包括17p缺失，14号染色体易位如t（14;16），1q扩增等等，这些都是预后不良因素。临床上还有游离轻链水平升高、合并肾脏和心脏功能不全并发症等，也是预后不良因素。不同的评估系统采用的指标也不太一样。第三是治疗相关因素，如以往治疗的情况、是否进行了维持治疗、药物的耐受性、骨髓抑制情况、治疗线数等等都是影响患者生存的因素。

RRMM无标准治疗策略，需综合多方面因素制定个体化治疗方案

侯健教授：现在复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）还没有统一的最佳治疗策略。对于初治复发的MM患者，目前最主要的治疗目标是获得最大程度的缓解，而对于多次复发的患者，目标是在改善生活质量，减轻痛苦。下一步治疗策略要根据多方面因素来共同制定，综合考虑患者年龄、老年医学评分、细胞遗传学特征、共患病以及合并症和既往治疗情况。从特异性制定个体化治疗方案的角度来考虑，对于越早复发的患者，越希望其能够获得长久生存。对于多线复发的患者，主要是改善生活质量。根据我们制定的《中国多发性骨髓瘤诊治指南》，对于可以耐受的患者，可以使用蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节药物（IMiDs）和CD38单抗等联合治疗方案，对于有条件做移植的患者，可以序贯进行自体造血干细胞移植。如果第一次缓解后6个月乃至1年以内很快复发，则应尽量应用不同机制的药物，如单克隆抗体、二代PI、IMiDs和XPO1抑制剂Selinexor等新型抗MM药物，这些新药的涌现为MM患者的治疗提供了更多的选择。

李娟教授：首次复发的治疗目标是最大程度地缓解以及达到最长的缓解期。为了达到这个目标，恰当的治疗很重要，总之：没有最好，只有最恰当！治疗的策略要根据患者的年龄、细胞遗传学特征、基础病或者合并症，以及以往治疗的效果和毒副作用来制定个体化方案。如果患者年龄＜65岁、体能状态好、以往没有进行过自体干细胞移植，则复发后可以选择自体干细胞移植。以往虽然进行过一次自体干细胞移植，但PFS大于18个月，且患者还有足够的干细胞，那也可以考虑进行挽救性二次移植。如果复发时间在6个月内，复发后的治疗药物选择升级版的PI或IMiDs，或联合其它作用机制的新药。如果复发时间大于6个月或更长，可以选择原来的化疗药物，也可以选择升级版的PI或IMiDs，或联合其它新作用机制的新药。至于哪一种选择更好，目前还没有头对头的临床试验。

Selinexor治疗RRMM大放异彩，高危细胞遗传学、老年及肾功能不全患者均有显著获益

李娟教授：结合今年ASH年会谈一谈新药在以往接受过1~3线治疗的RRMM患者中的进展。梅奥诊所的真实世界研究表明，以往曾经接受过来那度胺或来那度胺难治的MM患者，Daratumumab（DARA）联合Rd（来那度胺+地塞米松）或联合Pd（泊马度胺+地塞米松），联合IMiDs仍然是有效的。Daria研究显示，以往来那度胺暴露或难治的MM患者，DARA联合伊沙佐米和地塞米松可以达到47%的良好部分缓解（VGPR）。另一个CD38单抗Isatuximab联合卡非佐米+地塞米松（Kd）治疗接受过1~3线治疗的肾功能损伤的的RRMM患者可以达到79.1%的VGPR。今年的ASH会议上谈到另外一个新型药物，小分子靶向药Selinexor的BOSTON研究亚组分析表明，对于≥65岁的MM患者，Selinexor联合Vd方案的中位PFS是21个月，对照组Vd只有6.5个月，提示老年患者可从SVd方案中获益，例如有17p缺失的患者PFS可以达到12.2个月，而对照组只有5.9个月，提示高危细胞遗传学患者可从SVd方案中显著获益。高危MM患者的治疗领域在临床上一直富有挑战性。CAR-T、双抗等等免疫治疗也许是高危MM患者的一大方向。除此之外，二代PI卡非佐米，以及三代IMiDs泊马度胺也为这个领域的疾病治疗带来一线曙光。除此之外，小分子靶向药物如Selinexor联合Vd或者联合Pd的方案在高危MM患者中的有效率较高，值得临床去尝试。

侯健教授：BOSTON研究是一个大型Ⅲ期临床研究，主要是对比SVd方案和Vd方案在既往接受过1~3线治疗的MM患者中的疗效和安全性。SVd就是Selinexor联合硼替佐米+地塞米松，对照组是硼替佐米+地塞米松。从发表的数据来看，SVd组中硼替佐米的剂量低于Vd组，降低了大概40%。在这样的情况下，SVd组的中位无进展生存期（PFS）和总体反应率（ORR）都显著优于Vd组。今年的ASH会议报道了BOSTON研究的亚组数据分析，主要是关注具有高危细胞遗传学因素的患者、老年患者和肾功能不全患者。对于超过65岁以上的老年患者而言，SVd组的中位PFS是21个月，高于Vd组的6.5个月；ORR达到76.1%，也显著优于Vd组。合并高危细胞遗传学因素的患者中，SVd组的中位PFS是12.9个月，Vd组是8.1个月，SVd组具有明显的优势，为患者带来了生存获益。SVd组的PFS接近整体人群，特别是对于17p缺失这个最难克服的细胞遗传学异常，SVd组的中位PFS达到12.2个月，而Vd组仅为5.9个月。SVd组的ORR达到72.6%，Vd组仅为37.5%。此外对于t（4;14）、1q21患者，SVd也带来了明显获益。安全性方面和总体人群相似，SVd组最常见的3级以上不良事件（AE）是血小板减少、贫血、疲劳等，大多数AE可逆，可以通过支持治疗得到改善。

从文献报道的结果来看，对于肾功能不全，肌酐清除率（CrCl）为≤60 mL/min的患者，SVd组的ORR也显著高于Vd组，分别是79.2%对56.7%，SVd组的中位PFS显著长于Vd组，分别是16.62个月和7.26个月。此外，数据还显示在PFS和下次治疗时间（TTNT）显著改善的情况下，SVd组患者生活质量提高，外周感觉神经障碍评分和疼痛评分都比较低，这些结果都支持SVd方案能够改善患者的体验，减少医疗负担。