吴德沛教授：克拉屈滨、伊达比星、阿糖胞苷联合维奈克拉治疗AML和高危MDS患者安全有效

克拉屈滨、伊达比星、阿糖胞苷联合维奈克拉治疗急性髓系白血病和高危骨髓增生异常综合征患者

背景
低强度化疗联合BCL2抑制剂维奈克拉可以提高老年和不适合强烈化疗（unfit）的初诊AML患者的总生存（OS）。既往有研究报道了核苷类似物克拉屈滨联合大剂量阿糖胞苷（Ara-C）和伊达比星（IDA）作为强化诱导方案（CLIA）在初诊AML患者中的安全性和有效性。本研究旨在探索维奈克拉联合CLIA方案对年轻、适合强烈化疗（fit）的初诊AML患者的治疗结果。

方法
研究纳入65岁以下的初诊AML或高危骨髓增生异常综合症（MDS）患者（NCT02115295）。诱导治疗包括：克拉屈滨 5mg/m2静脉注射，D1~5，Ara-C 1.5g/m2静脉注射，D1~5，伊达比星10mg/m2静脉注射，D1~3；维奈克拉400mg口服，D2~8。巩固治疗为3天的CLIA方案（2天含IDA）。FLT3-ITD或FLT3点突变阳性的AML患者可在诱导期接受米哚妥林（D6~19）或吉瑞替尼（D1~14）治疗，后期可继续应用。根据CYP3A4抑制剂的应用调整维奈克拉的剂量。所有患者进行了基线二代测序检查，并在评估疗效时通过多参数流式细胞术检测了MRD。

结果
研究纳入31例患者，中位年龄为48岁（范围：18~64），表1为患者的基线期信息。中位随访时间为8.8个月。所有患者皆可评估疗效，31例患者中28例（90%）获得缓解，包括23例（74%）完全缓解（CR）和5 例（16%）血细胞计数未完全恢复的CR（CRi）（表1）。2例无应答的患者中，1例为伴TP53突变和复杂核型的ELN高危患者，另1例为伴t（8; 21）易位的ELN低危患者但合并IDH1和 JAK2突变。初始疗效评估时，30例患者中有19例（63%） MRD阴性，另外4例患者在后期评估中MRD转为阴性，因此整体患者中77% MRD呈阴性。患者接受治疗的中位疗程数为2个（范围：1~5），而获得治疗反应的中位疗程数为1个（范围：1~2）。诱导治疗后，中性粒细胞绝对计数恢复至≥1000 /µL的中位时间为32天（范围：18~49），血小板计数恢复至≥50 k和100 k/µL的中位时间分别为29天（范围:17~61）和32天。

8例患者在CLIA和维奈克拉基础上额外接受了FLT3抑制（FLT3i），其中7例接受吉列替尼（88%），1例接受米哚妥林（12%），在这个亚组中，分别有6/8例（75%） CR，1/8例（12%）患者获得CRi（表2）。

接受FLT3i治疗的患者未达到中位OS（95% CI: 0.79 - NE个月）。整体队列的中位疗效持续时间未达到。在6个月和12个月时，87%的患者疗效仍在持续中（SE=9%）。18/28例（64%）接受了异基因干细胞移植。中位OS未达到，6个月和12个月OS率分别为93%（SE=5%）和81%（SE=9%）（图1）。ELN全风险队列的中位OS未达到，而ELN低、中、高危患者的6个月OS率分别为91%（SE=9%）, 100%（SE=NA）和83%（SE=15%）（图2）。中位无事件生存期（EFS）未达到，6个月和12个月的EFS率分别为 90%（SE=5%）和79%（SE=9%）。总体来说，该方案耐受性良好，毒性可接受，未见肿瘤溶解综合征。最常见的3级及以上不良事件是粒缺伴发热、肺炎、恶心和肝脏转氨酶升高。诱导期接受FLT3i的患者中有1例死亡，而单用CLIA+维奈克拉队列中无死亡发生。

结论
CLIA方案联合维奈克拉治疗初诊AML和高危MDS患者安全有效，包括FLT3突变AML和ELN或IPSS-R高危组的患者。FLT3i的加入可能与血细胞计数恢复延迟有关。CLIA联合维奈克拉方案可达到较高的MRD持续阴性缓解率，并提高不同预后亚组的无事件生存和总体生存。

吴德沛教授点评

“7+3”方案数十年来始终是初诊AML诱导治疗的经典方案，而学者们做出了诸多尝试以期进一步提高AML患者的缓解率，尤其是MRD阴性的缓解率。该研究提出了一种新的联合方案，并初步评估了其在各组人群中的有效性和安全性。希望将来在能够在对照研究中进一步证实其有效性和安全性，探索其最佳适用人群，为AML患者带来福音。

参考文献
https://ash.confex.com/ash/2020/webprogram/Paper141075.html