AML患者使用阿糖胞苷诱导化疗，皮下注射 or 静脉滴注？
本次2020ASH大会上，浙江大学医学院附属第一医院金洁教授团队的“皮下注射与静脉滴注阿糖胞苷作为诱导化疗方案在年轻成人AML患者中的疗效比较——一项前瞻性、多中心、非劣效性、随机试验结果”入选ASH口头报告。医学界血液频道特邀金洁教授对该研究进行精彩解读。
Ara-c静脉注射存在一定“缺陷”
在中国以及国际上大多数国家，AML患者Ara-c的给药方式都是以静脉注射为主。金洁教授表示，对患者来说，静脉注射是一种非常不便捷的给药方式，有时候，AML患者要静脉注射药物持续24小时，活动受到一定限制。此外静脉注射会产生一定的副作用且价格相对偏高。
为了方便患者用药，降低医疗费用，目前，浙江大学医学院附属第一医院等医院血液科开始为AML患者实行Ara-c皮下注射。从金洁教授的经验来看，皮下注射的整体效果和安全性与静脉注射并无明显差别，但目前尚无前瞻性、多中心临床研究将两种给药方式进行对比。
“我们团队想做一个前瞻性的研究，来对比Ara-c静脉注射和皮下注射的效果，如果两方案疗效一致，那么未来我们就可以用Ara-c皮下注射取代静脉注射。”金洁教授向我们介绍了团队进行该研究的初衷。
静脉OR皮下？
2015年3月-2017年的8月，这项开放性、前瞻性、多中心、非劣效、随机临床试验在中国10家血液中心进行的，纳入符合标准的新发AML（排除急性早幼粒细胞白血病）患者共计240名（年龄14-59岁），随访截至2020年6月。金洁教授介绍，该研究每个中心的患者都是通过计算机抽签入组的，研究方案非常规范且标准。
入组患者随机接受伊达比星+阿糖胞苷静脉滴注（n=120）或伊达比星+阿糖胞苷皮下注射（n=120）。两组患者的基线特征相似，包括性别、年龄、ECOG、白细胞、原始细胞百分比、FAB亚型、核型和NPM1、FLTS-ITD、c-kit、CEBPA、DNMT3A、IDH1和IDH2突变情况。
研究的主要终点为达到完全缓解（CR）的患者百分比。CR差异的非劣效性界值为-15%。次要终点包括总生存（OS）率、无事件生存（EFS）率和不良事件。
皮下注射可替代静脉注射
“研究的结果与我们当初的设想一致，两种给药方案几乎没有区别。”金洁教授介绍，在首个诱导治疗周期结束后，皮下注射组中有86名患者达到CR，CR率达到71.7%。而静脉滴注组中有85名（70.8%）患者达到CR（差异：0.9%，单侧95%CI：-8.8%至∞；非劣效性p=0.003）。
诱导治疗结束后，皮下注射组中有93名患者达到CR，CR率77.5%，静脉滴注组中有91名（75.8%）患者达到CR（差异为1.7%，单侧95%CI：-7.3%至∞；非劣效性p=0.001）。可见，两组的CR并无显著差异。
在次要终点方面，皮下注射组患者的3年OS为60%（95%CI：50%-69%），静脉滴注组为58%（95%CI：49%-67%）。校正性别、年龄、地区、白细胞等因素后，皮下注射与静脉滴注组患者OS的校正风险比（AHR）为0.95（95%CI：0.62-1.47）。两组患者3年OS无显著差异。
EFS方面，皮下注射组患者的3年EFS为49%（95%CI：39%-58%），静脉滴注组为44%（95%CI：35%-53%）。校正性别、年龄、地区、白细胞等因素后，皮下注射与静脉滴注组EFS的HAR为0.84（95%CI：0.58-1.22）。两组患者EFS无统计学意义。
安全性方面，无论患者年龄、地区、遗传基因突变、是否进行过移植，两组患者均未观察到在血液学毒性、非血液学毒性和早期死亡率等方面的差异。
“我们的研究表明，Ara-c皮下注射阿糖胞苷的疗效不劣于连续静脉滴注阿糖胞苷，且安全性一致，对于新发年轻成人AML患者的标准诱导治疗，我认为Ara-c皮下注射可以替代静脉注射。”金洁教授说道。
解决剩余30%患者的问题
在金洁教授看来，该研究结果给临床带来两方面益处。其一，皮下注射更加方便，一天两次，注射后患者可以自由活动，而静脉注射要持续24小时，给患者生活带了了不便。其二，皮下注射更加便宜，降低了患者医疗费用。
“当前，年轻成人AML患者的缓解率与过去相比是有所提高的，但我们的临床研究显示，首个诱导治疗周期后患者的CR率为71.7%，诱导治疗结束后患者的CR率为77.5%，也就是说，还有约30%的患者没有达到CR，这些患者是我们下一步需要去关注的。”
目前，在AML领域，越来越多的新药涌现，金洁教授表示，如果能在“3+7”方案的基础上加入靶向药物，可能会提高一些有特定基因突变患者的CR率。而对于没有基因突变的患者，金洁教授建议他们进行移植，以提高CR率及长期生存。如果这两种方案都未能给患者带来CR，可以考虑在“3+7”方案的基础上，联用Bcl-2抑制剂。
“曾有一项研究显示，在初治老年AML患者的化疗基础上，引入Bcl-2抑制剂，其CR率可以达到97%。虽然该研究的病例数并不多，但是设想一下，在年轻初治成人AML患者中引入Bcl-2抑制剂，或许可以带来更多获益。”金洁教授解释道。
金洁教授表示，未来，她将进行一系列临床试验，来验证Bcl-2抑制剂在年轻成人AML患者中的疗效，以解决剩下30%患者的问题，“我希望能有更多的年轻成人AML患者获得CR，长期生存。”
