ESMO-Asia 2020：基于分子分型的子宫内膜癌放射治疗的选择

近年来，子宫内膜癌分子分型在妇科肿瘤领域可谓炙手可热。分子分型在临床中已逐步开展，子宫内膜癌的治疗逐渐进入分子时代。放射治疗是子宫内膜癌重要的辅助治疗方式，多个临床研究已证实放射治疗在不同复发风险内膜癌患者中的临床价值。2020年ESMO-Asia年会上，荷兰Leiden大学医学中心的Carien Creutzberg教授发表了题为“放疗在子宫内膜癌中的地位”的演讲，对近年子宫内膜癌放射治疗相关的重要临床研究进行了汇总，同时对分子分型在子宫内膜癌放射治疗中的研究进展进行了综述分析。本文谨对演讲的主要内容进行整理。
1983年，Bokhman将子宫内膜癌分为雌激素依赖型（Ⅰ型）和非雌激素依赖型（Ⅱ型）两类[1]。2014年，WHO又将子宫内膜癌按病理类型分为9类，包括：子宫内膜样腺癌、浆液性腺癌、透明细胞癌等。欧洲ESMO组织通过整合子宫内膜癌分期、病理类型、肿瘤级别等因素，将子宫内膜癌按复发风险程度，分为低风险、中风险、高风险三种类型[2,3]。低风险患者占50%~55%，包括病理分期为ⅠA期、病理类型为子宫内膜样腺癌、高/中分化（G1/2），这部分患者一般仅需要手术治疗，尤其是腹腔镜手术。中风险患者占30%，包括病理类型为子宫内膜样腺癌、病理分期为ⅠA期-低分化（G3）或ⅠB期-高/中分化（G1/2），这部分患者术后一般仅需要辅助阴道近距离放疗。高风险患者占15%，包括病理类型为非子宫内膜样腺癌、病理分期为ⅠB期-低分化（G3）或Ⅱ期、Ⅲ期患者，这部分患者复发风险较高，术后需辅助盆腔放疗±化疗[2]。随着时代的发展，以上分类方法都存在一定的局限，不能够指导临床对患者进行精准的治疗。近年来，子宫内膜癌分子分型在妇科肿瘤领域可谓炙手可热。而放疗是子宫内膜癌重要的辅助治疗方式，多个临床研究已证实放射治疗在不同复发风险内膜癌患者中的临床价值。

放射治疗—举足轻重，不可估量
放射治疗是子宫内膜癌重要的辅助治疗。PORTEC-2研究针对中-高风险早期内膜癌患者，对比盆腔放疗和阴道近距离放疗（vaginal brachytherapy，VBT）的疗效[4]。研究纳入427例患者，中位随访116个月。盆腔放疗和VBT组10年阴道复发（vaginal recurrence，VR）率分别为2.4%、3.4%（P= 0.55）。VBT 组10年盆腔复发率更高（6.3% vs 0.9%，P= 0.004）、10年盆腔孤立复发率略高（2.5% vs 0.5%，P= 0.10）。VBT组和盆腔放疗组远处转移率（distant metastases，DM）相似（10.4% vs 8.9%，P= 0.45）。VBT和盆腔放疗组10年总生存（overall survival，OS）率分别为69.5%、67.6%，两组无明显差异（P= 0.72）。研究表明VBT是中-高风险内膜癌标准的辅助治疗方式。此外，该研究还发现，L1CAM 和p53突变体表达、脉管癌栓阳性是盆腔复发和远处转移的危险因素。盆腔放疗能够减少具有这些危险因素患者的盆腔复发。这一结果体现出采用分子标记物进行风险评估的潜在临床价值。

PORTEC-3研究针对高风险子宫内膜癌患者，比较盆腔放疗联合化疗（chemoradiotherapy，CTRT）和盆腔放疗的疗效。研究共纳入686例患者，包括Ⅰ期低分化（G3）、深肌层侵犯和/或脉管癌栓阳性子宫内膜样腺癌以及Ⅱ~Ⅲ期子宫内膜样腺癌、Ⅰ~Ⅲ期浆液性癌和透明细胞癌患者。病理类型为非子宫内膜样腺癌占28%，低分化占32%，Ⅲ期患者占45%[5, 6]。中位随访72.6个月。研究结果表明，CTRT组和盆腔放疗组5年OS率分别为81.4%（95%CI: 77.2%~85.8%）、76.1%（95%CI: 71.6%~80.9%），CTRT组预后较好（校正的 HR=0.70，95%CI: 0.51~0.97，P=0.034）；5年无失败生存（failure-free survival，FFS）率分别为76.5%（95%CI: 71.5%~80.7%）、69.1%（95%CI: 63.8%~73.8%），CTRT组FFS显著延长（HR=0.70，95%CI: 0.52~0.94，P=0.016）。进一步分层分析发现，在Ⅰ~Ⅱ期患者中CTRT组对比盆腔放疗组5年OS提高2%（84% vs 82%，HR=0.83，95%CI: 0.51~1.35，P=0.45）；Ⅲ期患者中，5年OS率提高10%（78% vs 68%，HR=0.63，95%CI: 0.41~0.99，P=0.043）；而对于子宫内膜浆液性癌患者，5年OS率提高19%（71.4% vs 52.8%，HR=0.48，95%CI: 0.24~0.96，P=0.037）。CTRT组较盆腔放疗组3级以上不良反应明显增加（60% vs 12%，P<0.0001）。其中患者2年报告刺痛感或麻木感，在放化疗联合组明显高于单纯放疗组。但两组之间的5年3级以上不良反应无明显差异（8% vs 5%，P=0.24）研究认为，CTRT组较盆腔放疗组具有明显的生存获益，尤其是病理分期为Ⅲ期或浆液性癌患者。

GOG-249研究在中-高风险、高风险早期（Ⅰ~Ⅱ期）内膜癌患者中比较阴道近距离放疗联合化疗（vaginal cuff brachytherapy and chemotherapy，VCB/C）和盆腔放疗的疗效。研究共纳入601例患者，包括Ⅰ期中-高风险子宫内膜样腺癌、Ⅱ期子宫内膜样腺癌、Ⅰ~Ⅱ期浆液性癌和透明细胞癌患者[7]。研究中位随访53个月，盆腔放疗和VCB/C组5年无复发生存（RFS）率分别为0.76（95%CI: 0.70~0.81） 和0.76（95%CI: 0.70~0.81），两组无明显差异（HR=0.92，90%CI: 0.69~1.23，P=0.31）；5年OS率分别为0.87（95%CI: 0.83~0.91） 和0.85（95%CI: 0.81~0.90），两组无明显差异（HR=1.04，95%CI: 0.66~1.63，P=0.57）。两组患者阴道局部复发和远处转移率基本一致。VCB/C组急性毒性反应比例较高，而远期毒性反应在两组间无明显差异。研究认为VCB/C并没有较盆腔放疗显示出更好的疗效，单纯盆腔放疗仍是早期高风险内膜癌患者有效、合适的主要辅助治疗方式[7]。

GOG-258研究在Ⅲ~Ⅳ期内膜癌患者中比较6个月铂类化疗联合放疗（放化疗组）和6个疗程联合化疗（单纯化疗组）的疗效[8]。研究共纳入813例患者，736例患者最终进行生存分析。研究中位随访47个月，放化疗组和单纯化疗组5年RFS率分别为59%（95%CI: 53%~65%）和58%（95%CI: 53%~64%），两者无明显差异（HR=0.90，95%CI: 0.74~1.10，P=0.20）。放化疗组5年阴道复发率较低（2% vs 7%，HR=0.36，95%CI: 0.16~0.82）、腹主动脉旁淋巴结复发率较低（11% vs 20%，HR=0.43，95%CI: 0.28~0.66），但远处转移率略高（27% vs 21%，HR=1.36，95%CI: 1.00~1.86）。单纯化疗组3~5级不良反应比例较高（63% vs 58%）。研究认为，针对Ⅲ~Ⅳ期内膜癌患者，放化疗并没有较单纯化疗组显示出更长的无复发生存。

综合PORTEC-3、GOG-249、GOG-258三个经典的临床研究。我们发现，对于晚期内膜癌患者，放化疗组（CT/RT）较单纯放疗组具有10%的总生存获益；放化疗组（CT/RT）对比单纯化疗组具有更好的盆腔控制率；放化疗组（CT/RT）较单纯放疗组毒性反应更大。但是如果纳入分子分型，重新进行风险评估，研究结果又会出现哪些不同？

分子分型—星星之火，可以燎原
分子分型是在传统组织病理分型的基础上衍生而来。2013年TCGA分子分型问世，TCGA分型是根据全基因组、转录组、蛋白组等多组学检测结果，将子宫内膜癌分为4种类型：POLE型-超突变型、MSI-H型-微卫星不稳定型、低拷贝数型、高拷贝数型[9]。2020版NCCN指南已推荐子宫内膜癌患者进行TCGA分子分型检测，这有助于将来指导临床实践、预测患者预后。但TCGA分子分型对标本要求较高，需要使用新鲜或-80℃冻存组织标本，多组学检测的方法独特、花费较高，在临床推广中存在一定困难。在TCGA分型基础上，多个研究团队衍生出改良的分型方法，如ProMisE分型和TransPORTEC分型[10-12]。ProMisE分型相对简单，首先采用免疫组化检测，区分出微卫星不稳定型；然后通过POLE基因测序，区分出POLE突变型；最后采用p53免疫组化检测，区分出p53突变型和野生型。针对中-高风险内膜癌，还有TransPORTEC分型。

子宫内膜癌分子分型能够充分评估患者的复发风险、具有良好的预后预测意义。Stelloo等纳入PORTECT1和PORTECT2研究中的834例中-高风险内膜癌患者，利用TransPORTEC分子分型方法，将患者分为POLE突变型、非特殊分子亚型（no specific molecular profile，NSMP）、MSI、p53abn亚型，研究结果表明分子分型能够理想地区分出患者的预后[13]。Talhouk等纳入319例未特殊选择的内膜癌患者，通过更加简化的ProMisE分型，将患者分为4个亚型。ProMisE分型同样具有较好的预后预测价值[12]。

Stelloo等对PORTEC-1和PORTEC-2研究队列中的患者进行分子分型[13]。参考TransPORTEC分型方法，纳入临床病理参数：年龄、级别、肌层侵犯、脉管癌栓、治疗方式。此外该研究在分型过程中，同时检测了其他常见基因的热点区域突变，包括：BRAF、CDKNA2、CTNNB1、FBXW7、FGFR2、FGFR3、FOXL2、HRAS、KRAS、NRAS、PIK3CA、PPP2R1A和PTEN；以及常见蛋白的表达：ER、PR、PTEN和ARID1a。最终将上述患者分为4种亚型：POLE突变型（6%）、MSI型（26%）、p53突变型（9%）、NSMP型（59%）。该研究结果表明，联合临床病理参数的分子分型方法，能够更好地对内膜癌患者进行风险评估，便于指导临床，减少临床治疗过度或治疗不足。

Leon-Castillo等对PORTEC-3研究的患者进行分子分型。采用免疫组化检测MMR蛋白、p53蛋白表达；对POLE基因核酸外切酶结构域进行测序，累计410例高风险内膜癌患者完成分子分型，共分为4型：p53异常型（p53abn）（n=93；23%）、POLE-超突变型（POLEmut）（n=51；12%）、MMR-缺陷型（MMRd）（n=137；33%）、非特殊分子亚型（NSMP）（n=129；32%）[14]。4种亚型患者5年RFS率分别为p53abn（48%）、POLEmut（98%）、MMRd（72%）、NSMP（74%）（P=0.001）。p53abn亚型中，放化疗较单纯放疗患者5年RFS率明显获益（59% vs 36%，P=0.019）；而在其他亚组中则无明显差异：POLEmut亚型（100% vs 97%，P=0.637）、MMRd亚型（68% vs 76%，P=0.428）、NSMP 亚型（80% vs 68%，P=0.243）。研究表明，分子分型能够很好地预测高风险内膜癌患者的预后；p53abn亚型患者放化疗获益明显；POLEmut亚型预后较好。

综上，我们可以得出以下结论（1）子宫内膜癌分子分型应该纳入临床诊疗系统；（2）阴道近距离放疗是早期中-高风险内膜癌标准治疗方式（特别是MMRd或NSMP亚型）；（3）单纯放疗是早期高风险内膜癌标准治疗方式（特别是MMRd或NSMP亚型）；（4）联合放化疗是Ⅲ期和/或浆液性癌重要的治疗方式（特别是p53abn亚型）；（5）采用分子分型，筛选出适合其他治疗方式的患者，如针对MMRd亚型患者的免疫治疗；（6）分子分型能够精简患者的辅助治疗。

全球前瞻，未来可期
采用分子分型指导内膜癌患者辅助治疗的前瞻性研究目前也正在开展中。针对高风险子宫内膜癌患者的PORTEC-4a研究，是全球第一个根据分子分型确定辅助治疗方式的临床研究[15,16]。该研究旨在为患者提供个体化的精准治疗方案。该研究仍在进行中，研究计划入组500例患者，现已入组380例。

此外，基于TransPORTEC分子分型方法，一项国际多中心的试验项目正在开展，即RAINBO试验项目（Refining Adjuvant treatment IN endometrial cancer Based On molecular features）。RAINBO试验项目共包括4个临床试验：（1）RED/ p35abn试验—研究辅助放化疗联合尼拉帕利或安慰剂的疗效（PI dr. A. Leary、GINECO）；（2）GREEN/MMRd试验—研究辅助放疗序贯dostarlimab或安慰剂的疗效（PI dr. J.R. Kroep、DGOG）；（3）ORANGE/NSMP试验—研究辅助放疗联合内分泌治疗的疗效（PI dr. M. Powell、NCRI）；（4）BLUE/POLE mutant试验—研究精简术后辅助治疗的单臂临床试验（PI dr. H. Mackay、CCTG）。

子宫内膜癌的术后辅助治疗正逐渐进入分子时代。未来PORTEC-4a、RAINBO等前瞻性研究结果的公布，将更有助于分子分型指导临床治疗。子宫内膜癌患者目前的治疗包括手术、放疗、化疗、免疫治疗、靶向治疗等多种治疗手段。通过分子分型，临床医生将会为每位患者制定个体化的综合治疗方案。

参考文献
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