董晨院士：下一个肿瘤免疫治疗热门靶点是什么？

今年10月，在被美誉为“杰青的论坛、院士的摇篮”的第九届中国·棒棰岛肿瘤前沿论坛上，免疫Th17细胞发现者、中国科学院院士董晨教授荣获“孙思邈肿瘤研究治疗杰出贡献奖”，以表彰董晨在肿瘤学界的卓越成就。

作为中国免疫学研究领域的领军者，董晨在T淋巴细胞的发现和研究，肿瘤免疫治疗中做出了开创性的贡献。2012年回国后，董晨便着手创办了免疫学研究所。2014年，清华大学免疫学研究所正式成立。如今，在国内免疫学研究普遍薄弱的大背景下，他创办的研究所已经跻身亚洲免疫学研究机构前列。

截至目前，董晨在Nature、Science等顶级期刊上发表了250余篇论文，总被引用次数达29000余次。2014到2020年连续7年被评为全球“高被引科学家”。他致力于T细胞研究和免疫治疗，是Th17细胞、Tfh细胞（滤泡辅助性T细胞）领域的奠基者和研究权威之一。当前，基于Th17细胞研发的治疗银屑病、强直性脊柱炎和银屑性关节炎的抗体药，在全球每年总销售额超过100亿美元。

发现肿瘤免疫治疗可能的新靶点

董晨教授曾表示，自己始终致力于把自己50%的时间用于科学研究。“我在时间使用方面非常强调高效，这也离不开我的很多助手的协助。”2014年至今，研究所仅仅建成6年有余，董晨教授便带领着他的团队在免疫学的各个领域进行比较深入的基础研究，尤其是肿瘤免疫治疗。

去年，董晨教授课题组等在Nature杂志发表论文，文中报道了转录因子NR4A1对于自身免疫疾病和肿瘤免疫起着关键负调控作用，为肿瘤免疫治疗提供了可能的新靶点。

在研究的过程中，董晨教授团队发现，NR4A1是控制T细胞免疫耐受的阀门，而对于肿瘤免疫来说，调控T细胞功能的分子机制是关键。NR4A1被肿瘤“利用”，抑制T细胞对肿瘤的杀伤力，因此研究人员就做了相应的实验来证实了该分子对于肿瘤免疫是非常重要的。

NR4A1会是下一个肿瘤免疫治疗的热门靶点吗？

PD-1是当前肿瘤免疫治疗领域非常热门的靶点，越来越多的PD-1抑制剂被批准上市。“在不同肿瘤中，PD-1抑制剂的有效率并不一致，治愈率也相差很多。总体而言，有一部分肿瘤患者可以从中获益，甚至被治愈，给肿瘤的免疫治疗带来了巨大希望。”董晨教授认为，当前还需要通过一系列研究发现PD-1之外还有哪些可以利用的分子，或者是哪些分子可以与PD-1联用，以及免疫治疗如何做到精准治疗。

董晨教授表示，PD-1的作用原理之一是把NR4A1的表达提高，来减少T细胞的杀伤力。如果把PD-1的通路阻断，NR4A1的表达也下降。

但还有其他的分子可以调控NR4A1的表达。这意味着，只阻断PD-1，T细胞的活性很难增强到最大，或许直接抑制NR4A1，是提高T细胞活性更有效的方案。

在董晨教授看来，当前的肿瘤免疫疗法不足以挽救更大范围的癌症患者的生命。即便是PD-1/PD-L1抑制剂，也只有一部分患者从中获益。这一现状是免疫学界和制药界面临的一个重大挑战，也是免疫学家们正在努力的方向。

如何将基础研究与临床相结合？

在美国，免疫学是医学院中的重点学科，而我国在这一领域的发展相对滞后。

“虽然我们有非常多的病人，非常多的病种，但是临床的免疫学的研究还是严重不足，这跟我们基础和临床相对来说比较脱节，有一定关系。”董晨教授表示，我国的医院和基础医学院是两个不同的机构，两者存在一定的隔阂，医生在忙着发文章，而不是解决临床问题；而生命学家和工程学家对于临床问题的了解有限。这样做出来的研究，很难应用于临床实践。

对比国外，欧美国家的医学院往往会围绕一些重要的科学问题或临床问题，来组织研究性的机构，这样的研究机构将基础和临床融合在一起，其目的是研究疾病相关的问题，给疾病带来新的诊疗思路，这是值得我们思考和借鉴的。在董晨教授看来，虽然医学院的根本目标在于培养好的医生，但随着科研的发展，当前的医学院更应致力于培养有研究能力的医生，使他们能够在看病的过程中，发现问题、解决问题。

今年8月，董晨教授加盟上海交通大学医学院附属仁济医院，这让他看到了我国医学科研的进步，“我发现仁济医院搭建了非常好的科研平台，能够有条件让医生开展科研工作，我觉得这为促进基础和临床融合产生了一定的积极作用。”在入职仁济签约仪式上，董晨教授表示自己将尽快组建团队，并将交大医学院作为他事业的归宿，带领团队全心全意开展工作，努力用科学带动医学发展，贡献原创性成果，并为疑难顽症的诊治做出贡献。

“我不是超人”

作为清华大学免疫学研究所所长、清华大学医学院教授，董晨教授一直身兼数职。很多人好奇，这样的“大人物”是如何平衡行政事务、教学任务和实验室管理工作的？

“我不是超人！”董晨教授笑着说，行政事务由大家一起分担，共同协作。而实验室管理是董晨最为看中的，他一方面调动学生和科研人员的积极性和主动性，另一方面培养大家的创新能力、终身学习能力以及社会责任感。

但是，科研终究是辛苦且枯燥的，每天待在实验室，一个课题一做就是好几年，很多人熬不住。但董晨教授看待事情的角度不一样，他曾在采访中表示，“如果光看做的事情，可能每天都是一样的，但今天和明天要回答的问题却不一样。不断有新的问题需要我们解决和回答，这个事就变得有意义了。科研不仅仅是做实验、发文章，科研更应该是一个提出问题，通过方法获得数据，总结规律，验证假设并且提出新问题的过程。”

董晨教授很看中团队内部之间的“互相批评、互相质疑”，他表示，东方文化相对来说比较弱，团队成员间很少有互相批评和互相质疑的习惯，但科研要创造这种氛围，这样可以更好地促进原创成果的产生。

近几年，科学发展较快，董晨教授会投入更多的时间在“追随科学的脚步”上，因为，几乎所有的疾病都跟免疫系统有关。董晨教授的博士生导师，是B淋巴细胞的发现者、美国科学院院士马克斯·戴尔·库珀（Max Dale Cooper）教授，他促进了国际现代免疫学的诞生，而董晨教授也将通过组建强大的免疫学研究团队，使中国在基础和临床研究方面都有所进步，推动新药的研发，造福社会。