双特异性抗体倍利妥国内获批 急性淋巴白血病患者迎来新曙光

2020年12月8日 ，百济神州宣布全球首个且唯一的CD3-CD19双特异性抗体——倍利妥®（Blincyto®, 通用名：注射用贝林妥欧单抗）已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗成人复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）。

 

说到白血病，大家可能都知道它叫“血癌”，但却没有多少人知道，白血病其实也分不同的类型，所以我们先来了解下什么是白血病？什么是急性淋巴细胞白血病？

 

白血病是一种血液系统肿瘤，是指骨髓或者外周血出现了恶性血液肿瘤细胞，通常，当骨髓或者外周血的恶性肿瘤细胞超过20%时，就称为白血病。白血病可以大致分为慢性和急性两种。如果引起急性白血病的肿瘤细胞是起源于淋巴细胞，则称为急性淋巴细胞白血病（ALL）。

 

ALL患者在儿童和成人中都比较常见。ALL主要分为T细胞系和B细胞系两大类，成人ALL中，B-ALL占75%，T-ALL占25%。

 

ALL的发病率从统计结果上看，ALL在欧美列入罕见病范畴，而中国的成人ALL发病率约为0.69/10万。

 

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ALL患者面临的两大难题

国内也不容乐观

 

尽管从发病率来看，中国的成人ALL发病率并不高，然而对于患者而言，这仍是一个凶险的疾病，原因有二，一是易复发，二是复发后生存率低。

 

在一项由英联邦医学研究委员会（MRC）和美国东部肿瘤协作组（ECOG）联合发起的研究中，结果显示，44%（609名）的ALL患者，在缓解后复发，其中81%的ALL患者在诊断2年内复发[2]。

 

究竟为何ALL的复发率如此之高呢？科学家一直想搞清楚这个问题，开展了多项研究，结果发现，患者的复发率和生存率与年龄以及使用化疗密切相关。

 

研究者发现，ALL患者生存率随着年龄的增加而显著降低[3]。而使用化疗方案的ALL患者，在接受了长期治疗后，5年的生存率和5年缓解持续时间都降到只有38%。虽然85%-90%的成人ALL患者接受标准化疗后能达到CR，但这些患者约有一半会复发[4]。而且，研究者还发现，0~22岁的人群中，10~20%的新确诊患者对标准疗法化疗无效[5]。

 

然而，目前国内ALL患者的治疗，多数还是以化疗为主。苏州大学附属第一医院血液科主任吴德沛教授指出，“目前，急性淋巴细胞白血病仍存在较大的未被满足的临床需求，尤其在成人患者中，如何降低复发率、提高生存期，已成为了临床治疗的一大难点。许多患者经过标准化疗后，无法取得很好的缓解，同时可能伴有严重不良反应，而即便是达到缓解的患者，依然面临着复发的危险。作为临床医生，我们迫切希望给患者带来新的药物或治疗手段，改善患者的生存状况。”

 

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贝林妥欧单抗Ⅲ期临床成功

中国患者有了全新治疗选择

 

贝林妥欧单抗在国内获批，用于治疗成人复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病，这无疑是给苦等了多年的国内ALL患者一个全新的免疫治疗选择。

 

其实，贝林妥欧单抗早在2014年就得到了美国FDA的加速获批，目前贝林妥欧单抗FDA获批适应症有两个：

  • 用于治疗在第一次或第二次完全缓解时，成人和儿童的最小残留病（MRD）≥0.1%的B细胞前体ALL患者。

  • 用于治疗复发或难治性B细胞前体急性淋巴细胞白血病（ALL）的成人和儿童[6]。

 

此次，国内获批用于治疗成人复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病，主要基于两项临床研究的结果，一个是比较贝林妥欧单抗和标准化疗（Standard of Care）的TOWER国际III期研究，另一个是在中国成人患者中评价贝林妥欧单抗的疗效和安全性的多中心单臂研究。

 

在这项TOWER研究中，研究人员发现，相比于化疗，贝林妥欧单抗能显著延长患者OS近2倍（7.7vs化疗4.0个月）。在疾病缓解方面，贝林妥欧单抗表现出更深、更久的高质量完全缓解，完全缓解（CR）率达到化疗组的2倍（34% 对比16%），持续缓解时间为化疗组的1.6倍（7.3个月对比4.6个月），MRD清除率为化疗的1.5倍（76% vs 48%），超过7成的患者没有检测到微小的残留病变[7]。贝林妥欧单抗为复发难治ALL患者延长生存，带来高质量疾病缓解。

 

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安全性方面，贝林妥欧单抗组中所有不良反应发生率与化疗相当，严重不良事件发生率更低，仅为化疗组的1/2（349.4/100患者年对比641.9/100患者年）。

 

另一项在中国人群中的临床研究也取得了成功，研究筛选了国内23家研究中心的123例患者，截至中期报告有90例符合标准的费城染色体阴性复发难治（Ph-）（R/R）B细胞前体急性淋巴细胞白血病患者。这部分患者通常属于高危患者，预后通常情况比较差，3~5年生存率低于10%[8]。但这次研究的成功，让这类难治性ALL患者的生存获益和生活质量都有了显著提高。

 

中国人群临床结果（在2个治疗周期内）：

  • 完全缓解/完全缓解伴部分血液学恢复（CR/CRh） 率为45.6%；

  • 包括37例患者CR和4例CRh；

  • 中位总生存期为9.2个月；

  • 中位无复发生存期为4.3个月。

  • 在安全性方面，发生的不良事件与其他研究基本一致。

 

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双特异性抗体

特异性定向杀伤肿瘤细胞

 

贝林妥欧单抗临床试验的成功，非常值得高兴。而这样的成果，其实离不开贝林妥欧单抗的特殊分子结构设计。

 

贝林妥欧单抗是一种BiTE®双特异性抗体，这也是迄今为止，全球首个且唯一一个CD3-CD19双特异性抗体。贝林妥欧单抗通过连接T细胞受体（TCR）复合物上的CD3与B细胞系来源的细胞上表达的CD19，将CD19定向至CD3，从而激活内源性T细胞，使其定向溶解CD19+细胞，实现对肿瘤细胞的杀伤。

 

正是这种独特的分子结构设计，使得患者能在临床上实现生存获益和高质量的完全缓解。中国医学科学院血液学研究所血液病医院王建祥教授指出，“结合临床研究来看，贝林妥欧单抗对比标准化疗，在总生存期获益、疾病缓解率、缓解时间等指标上，均表现出了令人鼓舞的改善，同时，安全性总体可管理，严重不良事件发生率较低。相对于细胞治疗，更有无需制备可立即使用，产品疗效稳定的特点。我很高兴，在众多国内外研究者的共同推动下，这一治疗方案在国内正式获批，为我国的急性淋巴细胞白血病患者带来了治疗希望。期待通过上市后更多的真实世界应用，进一步验证这一方案的潜力，为更多患者带来临床获益。”

 

 

参考文献：

[1]. 成人急性淋巴细胞白血病诊疗规范（2018年版）. 中华人民共和国国家卫生健康委员会.

[2]. Adele KFielding, et al. Blood. 2007 Feb 1;109（3）:944-50.

[3]. Pulte D, etal. PLoS One. 2014;9（1）:e85554.

[4]. Cancer. 2004Dec 15;101（12）:2788-801.

[5]. J Clin Oncol（2012） 30（14）:1663–9.

[6]. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-regular-approval-blinatumomab-and-expands-indication-include-philadelphia-染色体.

[7]. Kantarjian H,Stein A, Gökbuget N, et al. Blinatumomab versus chemotherapy for advanced acutelymphoblastic leukemia[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 376（9）:836-847.

[8]. Zhou H, Yin Q,et al. An open-label, multicenter, single-arm study to evaluate efficacy andsafety of blinatumomab in chinese adults with relapsed/refractory b-cellprecursor acute lymphoblastic leukemia. Hemasphere, 2020, 4, 156‐157.