中国创新方案信迪利单抗联合西达本胺治疗ENKTL CR率高 持续时间长 耐受性好
结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）是一种高度侵袭性的非霍奇金淋巴瘤，在中国尤其高发。早期ENKTL以放疗为主，而晚期患者则以化疗为主。在中国专家的努力下，ENKTL的治疗疗效取得了很大进展。但晚期及复发难治患者的治疗仍面临很大难题。
研究显示，PD-1单抗和去乙酰化酶抑制剂具有协同抗淋巴瘤作用。中山大学附属肿瘤医院黄慧强教授领衔主导的中国创新，全球首个PD-1单抗联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗复发/难治性NK/T细胞淋巴瘤口头报告亮相ASH。
【肿瘤资讯】特邀中山大学附属肿瘤医院黄慧强教授进行专访，就ENKTL的治疗现状、信迪利单抗联合西达本胺治疗ENKTL的疗效及安全性以及这一联合方案在其他类型淋巴瘤的应用前景进行了展望。
ENKTL整体治疗策略及目前尚未满足的临床需求
黄慧强教授：ENKTL是一种高度侵袭性的NHL，具有显著的地域性分布差异。中国ENKTL的发病率为6%，属于世界上发病率最高国家之一。近年来，在中国科研工作者及临床医生的努力下，ENKTL的疗效取得了长足进步。
总体来说，早期ENKTL的治疗主要为放疗，晚期则主要为化疗，患者5年生存率可达到50%以上，但有部分患者特别是晚期的患者，最终会疾病复发，复发的患者治疗困难，预后不佳，这是目前临床面临的主要难题。因此，需要通过放疗或化疗以外的方案解决。
传统化疗在ENKTL中的疗效
黄慧强教授：ENKTL以放疗为主，而晚期患者只能采取化疗。包括以含有左旋门冬酰胺酶（L-ASP）的化疗方案最为常用，但目前仍无标准方案。常用方案主要包括SMILE方案、AspaMetDex方案、DDGP方案和P-Gemox方案。SMILE方案和AspaMetDex方案都含有大剂量MTX，目前来看含大剂量甲氨蝶呤（MTX）的方案疗效并不理想，且毒性较大。其后的P-Gemox方案和DDGP方案治疗NK/T细胞淋巴瘤的有效率、安全性、可及性和简便性都有很大优势，P-Gemox方案安全性更高，因此含有大剂量MTX方案逐渐被边缘化，而非大剂量MTX的方案越来越受到关注。
然而，化疗对于晚期患者的远期生存仍不理想，这是当前ENKTL临床面临的最大难题，需要开发新的药物、挖掘靶向/免疫治疗新的适应症以及新的联合用药以提高疗效，这是当前重要的研究方向。
信迪利单抗联合西达本胺治疗复发难治性ENKTL疗效和安全性研究结果解读
黄慧强教授：传统的放疗、化疗即使联合自体移植，仍有部分患者最终会走向晚期，走向耐药，甚至走向噬血死亡，这是ENKTL目前面临的主要问题。近年来，研究显示信迪利单抗单药治疗ENKTL有效率高，另一个备受关注的靶向药物-西达本胺治疗ENKTL的有效率20%～50%。
临床前研究显示，PD-1单抗联合西达本胺有良好的协同作用，可使免疫应答更加精准，更加有效。因此，我们设计了信迪利单抗联合西达本胺的方案，通过爬坡试验发现两个药标准剂量安全性良好。所以，我们在2019年3月启动了一项信迪利单抗联合西达本胺治疗ENKTL的临床试验。从创新上来说，这个研究是全球首个样本量最大的、PD-1单抗联合HDACi抑制剂治疗ENKTL的研究。截止2020年5月，最终纳入5家中心的37例患者，其中36例可评价疗效。中位随访7.3个月，治疗总体有效率达58.3%，尤其令人振奋的是CR率达到44.4%，而且其有效维持时间长，中位有效维持时间达9.2+个月。随着随访时间延长，有效维持时间进一步延长，部分患者的有效维持时间已超过1.5年。
该研究发现，这个方案在提高疗效的同时未增加不良反应，仅1例患者因为剥脱性皮炎终止了治疗。在其余可评估的36例患者中，其不良反应发生率约为56%，这些不良反应主要来自于信迪利单抗或西达本胺各自单药的不良反应。此类不良反应轻微，经过减量药物或者停药后即可恢复，无治疗相关死亡发生。因此，信迪利单抗联合西达本胺提高了ENKTL治疗疗效，且不增加治疗相关不良反应，是一个具有应用前景的方案。
信迪利单抗联合西达本胺治疗ENKTL的理论基础
黄慧强教授：说到这个研究的思路起点，我们要感谢基础科学家的研究成果。尽管目前PD-1单抗和西达本胺组合的机制不是非常明确，但已有很多研究发现PD-1单抗联合西达本胺可建立强烈的免疫应答，可增加肿瘤PD-L1表达。另外，去乙酰化酶抑制剂西达本胺可减少T细胞耗竭，增加肿瘤细胞MHC抗原表达，也可促进T细胞向肿瘤微环境迁移，最终可以激活T细胞功能，有利于建立免疫应答。
因此，这些基础研究提供了临床研究思路的起点，但最终在临床上是否有效一定要通过临床试验证实。而从所有的研究发现到最后得到临床验证，需要经历很长的过程，需要我们不断探索。
PD-1单抗联合西达本胺方案治疗其他类型淋巴瘤的前景
黄慧强教授：信迪利单抗联合西达本胺在复发难治性ENKTL疗效显著，有效维持时间长，且只需2个疗程即可知是否有效。我们正在进行相关的基础研究，寻找可能预测治疗效果的biomaker，以探寻适合这个方案治疗的人群。对于患者来说，信迪利单抗联合西达本胺治疗方便，在门诊即可应用，且费用更低，这在淋巴瘤治疗中非常有意义。这个方案不仅仅治疗ENKTL有效，在其他类型的淋巴瘤也具有广阔的应用前景。我们目前已注册了信迪利单抗联合西达本胺治疗血管免疫母的临床研究，也正在积极启动多中心的研究，初步结果显示疗效良好，并且目前也已被应用于实体肿瘤。
总之，信迪利单抗联合西达本胺从治疗ENKTL开始，最终在淋巴瘤甚至实体肿瘤中均展现出广阔的应用前景。
致谢
感谢对本课题组做出贡献的所有研究人员：黄慧强教授，中山大学肿瘤防治中心；张利玲教授，华中科技大学同济医学院附属协和医院；李文瑜教授，广东省人民医院；徐卫教授，江苏省人民医院；冯茹教授，南方医科大学南方医院；吴辉菁教授，湖北省肿瘤医院。
