赵明教授谈肝癌患者治疗选择及未来方向

2020年11月12-15日，由中国抗癌协会主办，中山大学肿瘤防治中心、广东省抗癌协会承办，国际抗癌联盟、中国整合医学发展战略研究院协办的2020中国肿瘤学大会（CCO）在广州顺利召开。会议期间，医脉通有幸邀请到中山大学肿瘤防治中心赵明教授，为大家分享了肝癌系统治疗的临床经验、药物治疗选择及未来发展方向。

医脉通：靶向免疫治疗时代,经动脉化疗栓塞（TACE）联合系统治疗是当前研究的热点，在临床上选择TACE的联合方案时应该考虑哪些因素？如何合理选择系统治疗的药物？

赵明教授：在中国，约70%的患者初诊时为不可手术切除患者。根据国际指南如BCLC指南和美肝会的指南，TACE治疗主要用于多结节肝癌即中期肝癌患者。中国卫健委专家共识建议，TACE可用于中晚期不可手术切除的肝癌患者，包括多结节肝癌、甚至部分肝癌合并门脉癌栓的患者。因此，在我国，TACE治疗适用人群为中期肝癌和部分晚期肝癌患者。

关于TACE治疗能否成功，我们需要考虑的因素主要包括：第一，中期肝癌患者的结节数量及肿瘤大小。考虑药物的不良反应，临床上使用碘油的量和药物的量有限，从而限制了其疗效。第二，患者的基础肝功能情况和TACE治疗对肝功能的影响及后期恢复程度。第三，中期肝癌患者肿瘤数目多、瘤负荷大，使用TACE治疗很难达到肿瘤的完全灭活，理论上需要通过反复TACE治疗才能有效控制肝内病灶。但反复TACE治疗，一是TACE治疗的效价会下降，二是会导致肝功能严重受损，而导致治疗失败。因此，我们需要综合考虑肝功能、肿瘤负荷、患者体能评分以及TACE治疗是否能顺利进行决定使用次数及时间间隔。

由于诸多因素的限制，TACE治疗作为姑息性治疗手段，其最佳生存时间可达到40多个月，但平均生存时间只有约19个月。因此，中期肝癌患者生存及预后差异显著，进行分层治疗可以提高总体疗效。目前比较一致的观点认为，如果肿瘤负荷相对较轻，可以选择TACE以及TACE联合消融治疗；如果肿瘤负荷大（超“Up-to-Seven”的情况下），可以选择联合其他治疗手段如靶向药物、免疫治疗等药物的联合应用。

医脉通：随着我们可选择的药物越来越多，如何排兵布阵显得至关重要，如何选择一线二线药物，优化序贯模式?

赵明教授：对于晚期肝癌患者，一线治疗药物包括小分子TKI在内的单药治疗，常用的有索拉非尼、仑伐替尼等；一线联合治疗包括NCCN指南推荐方案及我国刚刚获批上市的联合治疗方案如阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（T+A）。二线治疗药物包括瑞戈非尼、国产TKI如阿帕替尼及免疫检查点抑制剂等。如何优化治疗模式，首先需要从患者总体情况分析，例如患者已经合并有广泛的肝外转移，即使局部治疗有效，也很难达到良好的整体控制，此时我们选择一线治疗方案可能会优先考虑到系统治疗，例如目前获批的T+A方案。当然，K+L组合（帕博利珠单抗+仑伐替尼）、双艾组合（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼）在临床研究中都取得了良好的一线治疗初步数据。T+A一线治疗的ORR达到27.3%；LEAP-002研究显示，K+L组合的客观缓解率也达到36%，而双艾方案也达到30%以上，期待有更多能使患者得到生存获益的治疗方案。

第二，一线联合治疗方案可使患者获得更高客观缓解率、甚至完全缓解从而使患者获得长期生存。一线治疗联合方案之后，通过降期、临床上再分期，为患者提供更多治疗选择：例如降期后的TACE治疗及再手术切除等。IMbrave150研究中，44%试验组患者治疗失败后可以继续采用双药联合治疗，还有一部分患者会选择局部治疗，包括TACE、消融治疗。后线治疗中，单药TKI及联合免疫检查点抑制剂在特定人群中也获得较长的生存。因此，一线二线的药物选择应根据患者的体能状况、肿瘤负荷，以及既往药物治疗不良反应史，进行合理的选择（单药及联合治疗模式）。此外，还应注意免疫治疗的不良事件。

医脉通：未来靶向免疫联合治疗应更关注哪些方面？靶向免疫联合方案会给介入科带来哪些机遇和挑战？

赵明教授：靶向联合免疫治疗是外科、介入科及肿瘤内科医生都很关注的话题。随着免疫治疗药物和靶向治疗药物的大量出现，临床医师的选择也越来越多。临床上我们关注的是，晚期肝癌患者使用靶向+免疫一线治疗方案带来更长的生存获益及尽量少的严重不良事件，以及如何合理使用有效的二线治疗药物。

对于中期肝癌患者，TACE作为姑息性治疗手段，目前也正在开展很多研究以期提高疗效，其中包括TACE+免疫治疗+靶向治疗在这部分患者中的疗效探索。

对于需要外科切除的早期肝癌患者，术前使用免疫+靶向治疗，是否能达到减少外科复发或无需再手术的理想状态为临床所期待。

对于高风险患者，手术之后，免疫+靶向能否在预防复发方面较单药治疗发挥更为有效的作用。由于免疫+靶向的客观缓解率更高，随着临床医师经验的积累，临床医师会考量将其应用于肝癌的转化治疗、早期肝癌术后预防复发、中期肝癌的联合治疗以及晚期肝癌进一步提高生存的方向上来。

临床治疗的目标是在药物经济学考量的情况下，希望患者获得更长的生存期、更高的生活质量。就疗效而言，免疫+靶向在晚期肝癌的临床疗效更佳毋庸置疑，但在中、早期肝癌中，联合应用所能发挥的作用仍有待进一步的验证。如果药物让患者生活质量的恶化时间延长，能获得较高质量的生活，也是临床所追求的。

TKI种类越来越多、机制上也有差异，起效相对较快、但客观反应率低；免疫检查点抑制剂单药治疗的客观反应率为15%~20%，普遍高于目前的TKI单药治疗，但起效相对较慢，同时需要关注严重的不良事件发生等。联合治疗要考虑到药物的合理应用及优势人群的筛选。

免疫和靶向治疗给介入科医生带来最大的挑战在哪里？第一，免疫+靶向联合治疗作为目前晚期肝癌的一线治疗，如何选择优势人群是面临的挑战。第二，免疫和靶向治疗是否能与介入治疗有机结合或替代现有的介入治疗手段。将来晚期肝癌的治疗有两个方向值得关注：患者免疫+靶向治疗失败后，能否选择有效的介入治疗手段进行干预；另外，对介入治疗无效或不耐受的患者，是否可选择靶向联合免疫治疗的方案；介入治疗联合免疫及靶向治疗是否可以进一步提高疗效也有待临床上的回答。