XPO1抑制剂Selinexor 首创新药开启淋巴瘤治疗新选择
一年一度的血液领域盛会美国血液学会年会（ASH）于12月5日~8日盛大举办。本次会议上，淋巴瘤领域首创新药核输出蛋白1（XPO1）抑制剂Selinexor关键研究SADAL的事后分析数据格外引人注目，一些Selinexor联合方案的早期研究结果也陆续出炉。【肿瘤资讯】特邀中山大学肿瘤防治中心的黄慧强教授和北京大学肿瘤医院的宋玉琴教授，就Selinexor的作用机制，在淋巴瘤患者全程治疗中的地位和未来探索方向进行分享。
淋巴瘤再添新药：Selinexor特异性抑制XPO1，可与多种药物协同
黄慧强教授：Selinexor是具有全新作用机制的药物，特异性抑制核输出蛋白1（XPO1）。与正常细胞相比，肿瘤细胞XPO1表达水平更高，而XPO1抑制剂可减少抑癌蛋白如p53、IκB、FOXO等的出核转运，并降低胞浆内致癌蛋白如Bcl-2，Cyclin D1等的水平，这两个机制可以阻滞肿瘤细胞分裂，加速肿瘤细胞凋亡，从而达到抑制肿瘤的目的。从作用机制来看，XPO1抑制剂可能对很多实体瘤也具有一定的抑制作用。而在淋巴瘤治疗领域，Selinexor可以单药应用，也可以和化疗药物和PD-1抑制剂产生协同作用，这一点已经在临床研究中已经得到了证实，因此尽管Selinexor单药使用已经获批上市，但其联合使用或许是未来探索的热门方向。Selinexor第一个获批的适应症是成人复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM），而今年6月份Selinexor再次获得FDA批准其弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的三线应用，复发/难治的DLBCL患者又多了一个有效、安全、简单方便的用药选择。
宋玉琴教授：Selinexor确实是今年ASH上一个非常亮眼的药物。作为目前为止首个获批上市的XPO1抑制剂，Selinexor和其它新药作用机制完全不同，它可以通过特异性抑制XPO1来减少核内p53等抑癌蛋白的出核转运，促使抑癌蛋白在细胞内的累积，再次激活这些抑癌蛋白而发挥抗肿瘤作用。不仅如此，淋巴瘤常具有C-Myc、Bcl-2、Bcl-6、Cyclin D1等致癌蛋白的高表达，这些高表达的患者治疗预后较差，而Selinexor能够阻断这些致癌蛋白mRNA的出核转运，降低胞浆内致癌蛋白的表达水平。
此外，相关研究表明Selinexor和淋巴瘤中经常使用的化疗药物，如铂类、吉西他滨、依托泊苷与阿霉素等，甚至是BTK抑制剂、PD-1抑制剂等进行联合表现出明显的协同作用，从而加速肿瘤细胞的凋亡。
Selinexor的获批为骨髓瘤和淋巴瘤患者带来更多的治疗机会，而其联合用药研究也将带来更多的治疗希望。
有效率可观，持续缓解，老年及肾功能不全患者疗效等同，Selinexor提供DLBCL重要治疗选择
宋玉琴教授：DLBCL患者约占淋巴瘤患者的50%左右，这些患者通过R-CHOP等方案有一半可获得治愈，但是还有一半患者最终会复发进展。而这部分复发进展的患者年龄跨度比较大，以老年患者居多。复发/难治的DLBCL患者的二线标准治疗是挽救化疗，随后接受自体干细胞移植，接近1/3的患者有根治的机会。但是，最终还是有60%左右的复发/难治的患者不适合做移植或移植后复发。这些患者的治疗仍然是目前临床上所面临的难题。在SADAL研究中，Selinexor单药治疗复发/难治的DLBCL患者的数据显示，单药的客观缓解率（ORR）达到了29%，特别是生发中心型（GCB）DLBCL患者的ORR达到了34%，其单药有效率可观，凸显了Selinexor这种新型首创药物的良好疗效。Selinexor的另外一个重要特点是口服给药，对于不能根治需要长期治疗的患者来说是非常重要的选择。所以对于经过两种治疗方案、不能移植或者移植后复发的患者，由于反应率高，缓解持续时间长，Selinexor是非常有前景的药物，而且口服用药，对患者来说非常方便，因此Selinexor是临床的合理选择，具有重要地位。
SADAL研究的事后分析显示，高龄和肾功能不全的患者不需要进行剂量调整，且65岁以上患者和肌酐清除率低的患者的ORR，DOR和无进展生存期（PFS）数据并不劣于年轻和肾功能良好患者。因此对于此类患者来说，Selinexor耐受性好，有效率高，是良好的治疗选择。
黄慧强教授：作为一个全新作用机制的药物，在治疗DLBCL有效、安全、应用简便，那它就值得去推荐。Selinexor单药治疗复发/难治DLBCL的SADAL试验数据显示，134例患者的ORR达到29%，CR率是13%，GCB型患者ORR达到34%。CR患者的有效维持时间达到两年，中位DOR可以达到9个月，Selinexor较长的维持时间成为该项研究特别的亮点。此外，老年DLBCL患者的疗效比年轻患者差，主要原因在于其器官功能不佳，难以耐受化疗为主的治疗，因此非常需要一种安全、简便的药物治疗。而今年ASH公布了SADAL的进一步随访结果，其中61%是超过65岁的患者，结果显示，口服制剂Selinexor安全性良好，适合老年患者，并且在肾功能比较差、CrCl≤60 mL/min的患者中，毒性和疗效和CrCl＞60 mL/min的患者并没有显著差异，因此Selinexor对于复发/难治的老年DLBCL患者而言同样是较好的治疗选择。
Selinexor联合方案的早期研究数据披露，联合化疗或无化疗方案或成为未来治疗选择
黄慧强教授：由于Selinexor具有独特的作用机理，毒性不大，可以口服，所以特别适合和传统的标准药物来进行配合。今年ASH公布的前期研究中，Selinexor采用60 mg或80 mg每周剂量联合标准R-CHOP治疗DLBCL，近期疗效的ORR可以达到100%，CR率达到90%，这是非常优越的结果。目前研究还在进一步进行中，进行更多患者的随访。
在二线治疗中和R-ICE的联合也是一个有益的尝试，方案在复发/难治患者中的ORR达到78%，部分病人达到CR。因此这也是一个关键的方向，这样的组合能不能进一步提高疗效，特别是提高远期生存值得期待。Selinexor是一个作用机制独特的药物，安全简单有效。基础研究证实它跟和PD-1单抗，BTK抑制剂及化疗等多种药物具有协同作用。目前研究者也在探索Selinexor的无化疗方案，如果找到了Selinexor无化疗方案的组合，可能会比相应的化疗方案更加有效，毒性更低，所以是当下的研究的热点。因此Selinexor是复发/难治淋巴瘤中一个值得关注的药物，值得启动更多的临床研究。
宋玉琴教授：部分高风险DLBCL患者，如IPI≥3分，p53突变，或Bcl-2、Bcl-6、Myc基因高表达或双打击患者治疗效果不佳，使用传统的R-CHOP方案，可能只有30%~50%的患者能够获得长期生存，因此Selinexor就具有重要的应用前景。既往R-CHOP方案的基础上进行联合的研究大多没有突破，期待Selinexor联合R-CHOP方案在高危DLBCL患者的一线治疗中能得到更好的结果。从目前前期的研究结果来看，Selinexor联合R-CHOP方案尽管入组的病例数不是很多，但是ORR达到100%，CR率达到90%，安全性可控。对于复发/难治的侵袭性B细胞淋巴瘤患者，首选治疗是通过二线挽救化疗缓解，随后行自体干细胞移植，但是如何提高挽救化疗的疗效，使更多患者达到CR或大部分缓解（PR）而进行移植是临床上另外一个很重要的课题。Selinexor联合R-ICE方案也获得了良好结果，在推荐剂量组中，ORR 78%，其中有4例患者达到CR。总而言之，希望将来Selinexor联合R-CHOP方案能够在高危患者中得到更好的结果，改变DLBCL一线治疗的指南推荐，而对于复发/难治还有机会做移植的患者，Selinexor联合二线挽救化疗方案是否能进一步提高ORR，特别是CR率，让更多的患者有机会做自体干细胞移植，这是值得期待的。
未来或可考虑Selinexor联合BTK抑制剂、来那度胺、PD-1抑制剂等其它药物，尝试在无化疗治疗的基础上是否仍然能给患者带来良好的疾病控制或长期生存。Selinexor无化疗方案在反复化疗后患者中的治疗应用可能是未来探索的一个重要方向。
