不止于有效！解决R/R MCL的“老大难”问题更在于长期疗效！

套细胞淋巴瘤（Mantle cell lymphoma，MCL）作为一种异质性较强的淋巴瘤类型，发病率相对较低，但大多MCL具有高度侵袭性，病情进展较快、复发较高等特点。近十余年来，尽管随着新型药物的出现一定程度上改善了患者治疗效果，但MCL的复发问题对于临床医生而言仍是巨大挑战，如何进行有效治疗的同时减少疾病复发？这是摆在现实前的严峻问题。

解决R/R MCL复发问题新策略

难治/复发（R/R） MCL对BTK抑制剂（伊布替尼）有良好反应性，但由于反应维持时间有限，这类患者在临床用药的选择少之又少，除此之外可以进行选择的方案还包括维奈克拉以及来那度胺与利妥昔单抗联用方案（R2）。

在2020年12月5日召开的美国血液学会年会（ASH 2020）上，瑞典隆德大学和斯科讷大学医院的Mats Jerkeman教授在口头报告专场根据NORDIC MCL 7 I期研究（VALERIA）数据，表示R/R MCL患者可耐受VLR方案（维奈克拉+来那度胺+利妥昔单抗）治疗，并可将分子学缓解与否作为依据来确定治疗终止时间。

图1 会议现场

NORDIC MCL7研究（VALERIA）是一项多中心、开放性、Ib/II期临床研究，旨在探讨：1.维奈克拉、来那度胺和利妥昔单抗三联方案应用于复发/难治套细胞淋巴瘤（R/R MCL）的疗效及安全性；2.评估基于分子学缓解[MRD（微小残留病变）检测]来指导治疗的策略可行性。该试验主要研究终点是患者治疗6个月后的总体缓解率（ORR），另外，该研究Ib期试验同时也探讨了维奈克拉与来那度胺的II期推荐剂量（RP2D）。

5个中心，4个队列，

从治疗方案到治疗剂量

从2018年5月31日开始，瑞典和挪威的5个研究中心入选了22名R/ R MCL患者（表1）,最终入组I期试验中的12名患者分别入组队列A、队列B、队列C及队列Y，并按照以下方案进行治疗（图2）：

队列A ：来那度胺 15 mg每日1次口服，d1-21；维奈克拉 400 mg口服 d1-28天（爬坡后）。
队列B ：来那度胺 20 mg每日1次口服，d1-21；维奈克拉400 mg口服 d1-28天（爬坡后）。
队列C ：来那度胺 20mg每日1次口服，d1-21；维奈克拉800mg 口服 d1-28天（爬坡后）。
队列Y ：来那度胺 15 mg每日1次口服，d1-21；维奈克拉600 mg口服，d1-28天（爬坡后）。

以上队列中，利妥昔单抗均在第1周期 d1 静脉滴注375 mg / m ²，d8、d15和d22 皮下注射 1400 mg（或静脉注射 375 mg / m ²）；后续利妥昔单抗在第3、5、7、9和11周期 d1 继续给药，本次研究的I期阶段遵循序贯剂量递增设计，即“ 3 + 3”设计。

表1 患者特征

图2 治疗周期

在患者接受治疗过程中，研究人员每3个月对其进行MRD检测，若患者在试验开始第3个月经血液和骨髓MRD评估为阴性，则将在继续治疗3月后复查MRD（依旧为阴性）并停药（但仍需对其进行MRD和CT随访，若无法进行分子标志物检测的患者，予行PET-CT检查），否则，患者将继续接受原定VLR方案进行治疗（图3）。

图3 以MRD评估为指导的治疗流程

最大耐受剂量（MTD）定义为在治疗的前8周内，剂量限制毒性（DLT）发生率低于2/6的受试者接受的最大剂量。VALERIA研究 I期阶段中，队列A、队列B、队列Y均未出现DLT，但队列C的3名患者中，2名患者出现3-4级感染，因而终止了后续治疗，随后研究人员进一步入组了24例患者（图4）。本次研究人员确定了推荐II期剂量（RP2D）为维奈克拉600mg和来那度胺15mg。

图4 各队列1期阶段治疗方案

研究中发现，患者整个治疗过程中均需接受G-CSF支持治疗，最常见的不良事件（AE）为血液系统毒性：在共计168个周期的治疗中，19%出现血小板减少，56%的周期中报告发生中性粒细胞减少症，11%的周期中报告了贫血事件（图5）。而3-4级非血液系统AE主要有败血症（1例）、舒张性心力衰竭（1例）、心房扑动（1例）、肾衰竭（1例）、新冠肺炎（1例）、皮疹（1例）及转氨酶升高（1例），其中1例患者因毒性反应而终止治疗，期间未见因毒性而发生致死性事件（图6）。

图5 血液学不良事件

图6 非血液学不良事件

（向左滑动查看图片）

早期数据可观，但远期结果仍待探寻！

在可评估疗效的22名患者中，患者经VLR方案治疗6个月后PET-CT结果显示ORR为59%，完全缓解（CR）率为45%，部分缓解（PR）率为14%，疾病稳定（SD）率为9%，疾病进展（PD）为32%。在试验进行第6个月，研究人员对18名受试者进行MRD检测数据显示，MRD阴性受试者为7例，分子学缓解率达39%（表2）。

表2 MRD检测：依据EURO-MRD 标准，通过实时荧光定量PCR（RQ-PCR）每3月进行检测

在22名可评估患者中，7名患者因获得分子学缓解而终止治疗，4名患者仍在继续治疗，而另外11名患者也终止了治疗（9名因疾病进展而终止治疗，2名转而接受造血干细胞移植治疗）。

在中位随访14个月后，研究人员获得的部分受试者无进展生存和总生存的初步数据信息显示，VLR方案在R/R MCL治疗中显示出一定疗效（图7-8）。但因该研究目前未达预设终点，Mats Jerkeman教授暂未提供试验后续更新后的相关数据。

图7无进展生存曲线

图8总生存曲线

总结

R/R MCL患者可耐受VLR（维奈克拉 600mg+来那度胺15 mg+利妥昔单抗）方案联合治疗，该方案在早期数据中显示出可观疗效。但Mats Jerkeman教授表示由于该研究目前样本量较小、随访时间较短，在患者出现分子学缓解后停止治疗的策略仍存需在后续研究中进一步评估证实。