四大靶向治疗方案，构建卵巢癌一线治疗新格局
卵巢癌的标准治疗从环磷酰胺更改为紫杉醇已近20年。在过去的3年中，卵巢癌的靶向治疗发展迅速，美国食品药品管理局（FDA）批准了4种一线治疗的新策略。相比之前的标准治疗，这些策略延长了卵巢癌患者的无进展生存时间。另外同源重组缺陷（HRD）可作为一种新的生物标志物帮助指导临床决策。
GOG-0218：贝伐珠单抗
基于III期GOG-0218试验（NCT00262847）的数据，FDA于2018年6月批准贝伐珠单抗联合卡铂和紫杉醇，随后以贝伐珠单抗单药维持治疗用于初次手术切除后的III或IV期上皮性卵巢癌、输卵管或原发性腹膜癌患者。
在GOG-0218研究中，研究者将1873名不能完全切除的新诊断为III或IV期疾病的女性随机分配至标准卡铂联合紫杉醇化疗，然后进行安慰剂维持；标准化疗同期联合贝伐珠单抗之后以安慰剂维持；或标准化疗同期联合及以贝伐珠单抗维持。
中位随访17.4个月后，对照组的中位无进展生存期（PFS）为10.3个月，贝伐珠单抗同步组为11.2个月，贝伐珠单抗同步-维持治疗组为14.1个月。相对于对照组，贝伐珠单抗同步组的进展或死亡HR为0.908（95％CI, 0.795-1.040; P=0.16），贝伐珠单抗同步-维持治疗组HR为0.717（95％CI, 0.625-0.824; P <0.001）。
中位102.9个月的长期随访结果显示两组之间的总生存期（OS）没有显著的差异，与对照组相比，贝伐珠单抗同步组的死亡HR为1.06（95％CI, 0.94-1.20），贝伐珠单抗同步-维持治疗组的死亡HR为0.96（95％CI, 0.85-1.09）。
尽管OS未见明显延长，但是亚组分析显示高危患者（如IV期）可能有生存受益，使用贝伐珠单抗的IV期疾病患者的中位OS为42.8个月，而对照组中位OS为32.6个月（HR 0.75; 95％CI, 0.59-0.95）。
SOLO-1：奥拉帕利
2018年12月，基于III期SOLO-1试验（NCT01844986）的数据，FDA批准了PARP抑制剂奥拉帕利作为一线含铂化疗后达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的BRCA突变晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的维持治疗。BRCA突变既可以是种系突变也可以是体细胞突变，该研究入组的大多数患者具有种系BRCA突变，只有2名患者发生了体细胞突变。
在SOLO-1试验中，患者以2:1随机分配接受每日两次300 mg奥拉帕利（n = 260）或安慰剂（n = 131）维持治疗。中位随访41个月，PFS分析显示，与安慰剂相比，奥拉帕利降低了70％进展或死亡的风险（HR 0.30; 95％CI, 0.23-0.41; P<0.001）。在2020 ESMO上公布的五年随访数据显示，奥拉帕利维持组的中位PFS达到了56.0个月，而安慰剂组仅为13.8个月（HR 0.33; 95％Cl, 0.25-0.43）。
PRIMA：尼拉帕利
2020年4月，基于III期PRIMA试验（NCT02655016）的数据，FDA批准了尼拉帕利（naraparib）作为一线维持治疗用于一线含铂化疗达到CR或PR的晚期上皮性卵巢癌、输卵管或原发性腹膜癌患者。与SOLO-1研究不同，PRIMA研究纳入患者中不仅包括BRCA基因突变和未突变患者，亦包括HRD阳性和阴性的患者。
该研究共纳入733例患者，以2:1比例随机分配至尼拉帕利（n = 487）或安慰剂组（n = 246）进行维持治疗。在整个人群中，尼拉帕利组PFS为13.8个月，安慰剂为8.2个月（HR，0.62; 95％CI 0.50-0.76; P <0.001）。在HRD人群中，尼拉帕利组中位PFS为21.9个月，而安慰剂组为10.4个月，尼拉帕利较安慰剂降低57%的复发或死亡风险（HR 0.43; 95％CI 0.31-0.59; P<0.001）。
PAOLA-1：奥拉帕利加贝伐珠单抗
2020年5月，基于III期PAOLA-1试验（NCT02477644）的数据，FDA批准扩大奥拉帕利的适应症，使其与贝伐珠单抗联合用于一线含铂化疗后达到CR或PR和HRD阳性（BRCA突变和/或基因组不稳定）的晚期上皮性卵巢癌，输卵管或原发性腹膜癌患者的维持治疗。
PAOLA-1研究中，入组患者以2:1随机分配接受贝伐珠单抗联合奥拉帕利300 mg每日两次（n = 537）或安慰剂（n = 269），持续服用奥拉帕利长达2年，或直至疾病进展或出现不可接受的毒性。中位随访22.9个月后，在意向性治疗（ITT）人群中，与贝伐珠单抗单药相比，奥拉帕利联合贝伐珠单抗维持治疗可使患者的中位PFS延长至22.1个月，贝伐珠单抗单药维持治疗组的PFS则为16.6个月（HR 0.59; 95％CI 0.49-0.72; P <0.001）。
在HRD阳性/BRCA突变肿瘤患者中，奥拉帕利联合贝伐珠单抗维持治疗中位PFS为37.2个月，而贝伐珠单抗单药维持治疗组为17.7个月（HR，0.33; 95％CI 0.25-0.45）；HRD阳性/无BRCA突变者中，两组中位PFS分别为28.1个月和16.6个月（HR 0.43; 95％CI 0.28-0.66）。奥拉帕利与贝伐珠单抗联合使用的安全性和耐受性良好，生活质量无显著影响。
HRD状态
DNA同源重组修复（HRR）是DNA双链损伤的重要修复方式。HRR是一条涉及到多个步骤的复杂的信号通路，其中关键蛋白为BRCA1和BRCA2。如果BRCA基因出现突变导致BRCA1和BRCA2蛋白失去功能，就会引起HRD。目前已证实HRD可致“基因组疤痕”现象，包括基因组杂合性缺失，端粒等位基因失衡和大片段迁移等。
从作用机理而言，有HRD的肿瘤细胞对铂类药物或PARP抑制剂更敏感。在卵巢癌中，BRCA基因突变、HRR基因的突变、基因启动子甲基化以及其他原因均可以导致HRD。由此可见，如果只检测BRCA基因突变，会导致一部分HRD阳性患者错失PARP抑制剂维持治疗的机会，HRD检测可能为BRCA阴性的患者提供获益的机会。HRD阳性才是选择应用PARP抑制剂维持治疗的合理生物标记物。
在PRIMA和PAOLA-1试验中，研究者将HRD状态作为生物标志物，截断值设置为42，有助于区分获益人群，使得一些BRCA阴性的患者获益，但该截断值尚未得到严格的验证。
