走进高危神经母细胞瘤的治疗

2020年12月5日-6日，中国研究型医院学会儿童肿瘤专业委员会（CRHA-COC）第三届学术大会在北京召开。本次会议以“加强临床研究，推进转化医学”和“儿童肿瘤MDT”为主题，带来最新临床及科研进展，并进一步展示MDT模式在儿童肿瘤诊疗中的作用。

我们知道，儿童肿瘤并不常见，其中有一种罕见的肿瘤叫神经母细胞瘤（NB），常发生于婴幼儿。儿童肿瘤研究组（COG）将NB分为低危、中危和高危三种级别。依据风险分级的不同，NB的治疗方案会有很大差别。本次大会中，医脉通有幸邀请到CRHA-COC会议主委、国家儿童医学中心、首都医科大学附属北京儿童医院的王焕民教授，与我们分享高危NB的治疗与最新进展。

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医脉通：神经母细胞瘤有哪些分级系统，高危神经母细胞瘤是如何定义的？

 

王焕民教授：NB是婴幼儿最常见的颅外实体肿瘤，又被称为“儿童癌王”。NB具有人类肿瘤中最高的自然退化率，但对于一些晚期病例，经综合治疗后预后仍然很差。该肿瘤属于交感神经来源恶性肿瘤，可能危及患者生命，因此是目前儿童肿瘤中重要的研究方向。

 

目前，国际上NB的分期有两个主要的系统：国际神经母细胞瘤分期系统（INSS）和国际神经母细胞瘤风险组（INRG）的分期系统，后者引入7个危险度因子（年龄、组织学类型、MYCN、DNA倍性等）将NB分为极低危、低危、中危和高危4组。

 

高危的定义为：INRG分期L1或L2期，有MYCN基因扩增；INRG分期M期，患儿确诊年龄小于18个月，有MYCN基因扩增；INRG分期M期，患者确诊年龄大于18个月；INRG分期MS期，患儿确诊年龄小于18个月，有11q染色体缺失或MYCN基因扩增。

 

不同的危险度有不同的治疗策略，对于极低危、低危和中危的NB，治疗强度会降低，以免影响生活质量，而对于高危NB，治疗强度会加强，用以增加生存机会。

 

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图1 INSS分期

 

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图2 INRG分期

 

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图3 NB危险度分组

 

医脉通：高危神经母细胞瘤在各阶段应如何进行治疗？高危神经母细胞瘤的治疗有哪些进展？

 

王焕民教授：高危NB采用多学科综合治疗，化疗、放疗和手术是三大基石，再加上近年的热门药物GD2单抗。高危NB的治疗分为三个阶段：诱导阶段、巩固阶段、维持阶段。诱导阶段即利用化疗、手术或结合放疗进行减灭肿瘤细胞，尽可能使肿瘤负荷达到微小残留病灶级别；巩固阶段即采用干细胞支持下大剂量化疗消灭诱导阶段残留下来的耐药细胞；维持阶段即利用新型药物和治疗方法进一步消灭残留的肿瘤细胞和不断复活的G0期细胞。推荐治疗是以GD2单抗为核心，IL-2、GM-CSF和13-cis RA为辅进行免疫攻击和诱导分化。

 

在我国，儿童恶性肿瘤存在两个问题，一是发现时间晚，二是学术研究比较落后。近年来，经过中国抗癌协会儿童肿瘤专委会和中国研究型医院学会儿童肿瘤专委会等组织的不断努力，在推进规范化治疗及对疾病的认识方面取得了很多成绩，但仍缺乏有效手段，因此未来的发展方向是推进儿童恶性肿瘤诊疗过程中热点问题的研究。对于高危NB，GD2单抗近年来迅速发展，美国食品药品管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）分别批准了dinutuximab和dinutuximab β用于儿童高危NB的治疗，但国内的临床试验迟迟未开展。

 

今年，百济神州为了把GD2单抗引进国内而不断努力。11月13日至11月23日，国内首位使用GD2单抗靶向药治疗的NB患儿在海南省妇女儿童医学中心乐城分院顺利完成第一疗程，这对国内NB患者来讲是一个极大的福音。

 

医脉通：近日，中国国家药监局已经受理dinutuximab β的新药上市申请，请您介绍一下，这是一种什么样的药物？它治疗高危神经母细胞瘤的疗效和安全性如何？

 

王焕民教授：Dinutuximab β是一种单克隆抗体，可与NB细胞上过度表达的特定靶点GD2结合，诱导双重免疫机制。将其输注到体内后，抗原抗体结合，对癌细胞实现一对一的精准打击，在不损害正常细胞的情况下便可杀死肿瘤细胞。

 

国外一线维持治疗高危NB患者的302研究结果显示，dinutuximab β±白介素2（IL2）对比异维甲酸单药的对照组，5年无事件生存（EFS）率分别为57%和42%，5年总生存（OS）率分别为64%和50%，客观缓解率（ORR）分别为49%和36%，生存获益显著提高。安全性和耐受性总体良好，最常见的不良反应为发热和疼痛，其余的不良反应包括过敏、呕吐、腹泻、毛细血管渗漏综合征和低血压。从海南首例使用GD2单抗的患者得到的消息看来，该药物还是比较安全的。当然，国外已有的经验我们可以借鉴，但由于人种的不同，还需在国内的实际应用中总结经验。

 

医脉通：您如何看待GD2单抗dinutuximab β在高危神经母细胞瘤中的应用前景？

 

王焕民教授：从NB“儿童癌王”这个称呼，也能看出其治疗是一个极其困难的局面，在这种情况下，近几十年来，GD2单抗一直是NB治疗的希望，因为迄今为止没有找到更有效的靶点。从初期研究到后来的临床试验，再到美国和欧盟的上市，GD2单抗治疗高危NB的效果，应该说是充满期待的。从目前国外的研究成果来看，生存获益也相当可观，不管是对于医生还是患儿家庭，都充满希望。

 

我们对于这个药物也要有一个科学的认知，并不是所有的NB患者都能通过一种治疗获得百分百的疗效，但dinutuximab β对于高危NB的治疗疗效还是十分确切的。因此接下来的时间里，国内的研究人员要学习借鉴国外成功的经验，严格把握适应证，并积极开展适用于中国治疗现状的临床试验，从而使这个药物发挥最大的作用，更好地造福中国的患儿们。