维奈克拉获CFDA批准，或将成为高龄AML患者治疗新选择！

要点一览

1.JCO：MURANO研究4年随访结果显示固定时间的维奈克拉联合利妥昔单抗（VenR）治疗可使复发CLL患者达到持久的疗效获益。
2.Blood：优化剂量和时间维持VEN+BR方案中的BR剂量强度，可能会提高其在R/R FL患者中的疗效和耐受性。
3.Lancet Haematology：GIMEMA-MMY-3006试验的10年随访结果显示VTD较TD方案结合双次ASCT能显著改善适合移植NDMM患者的长期PFS和OS。
4.JCO：TOURMALINE-MM4试验结果显示在未接受ASCT的NDMM患者中，使用伊沙佐米维持治疗可延长患者PFS且不增加意外毒副反应。
5.Blood：单克隆免疫球蛋白促进MM患者的骨质流失。
6.新药：BCL-2抑制剂维奈克拉获CFDA批准，与阿扎胞苷联合用于不适合接受强诱导化疗或年龄≥75岁初诊AML。

>>>> 1.JCO：MURANO研究4年随访结果显示固定时间的维奈克拉联合利妥昔单抗（VenR）治疗可使复发CLL患者达到持久的疗效获益。

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MURANO研究的前期分析结果显示，固定时间的维奈克拉（Venetoclax，Ven）联合利妥昔单抗（VenR）方案较苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）方案相比，可以显著改善复发慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的无进展生存期（PFS）。近日，关于该研究的4年长期随访患者的临床结局，患者对后续治疗的反应以及分子和遗传特征对患者预后的预测价值等相关结果发布在Journal of Clinical Oncology杂志。

复发CLL患者被随机分配接受2年的维奈克拉（前六个周期为VenR）的治疗或六个周期的BR的治疗。研究者们评估了MURANO研究中患者的PFS、总生存率（OS）OS、外周血微小残留疾病（MRD）状态，基因组复杂性（GC）和基因突变情况。

研究结果显示，纳入研究的389例患者，其中194例接受VenR治疗，195例接受BR治疗。4年随访结果显示，接受VenR治疗的患者4年PFS和OS率均显著高于接受BR治疗的患者，分别为57.3％vs 4.6％以及85.3％vs 66.8％。在联合治疗结束时（EOCT）的MRD处于检测不到的状态（uMRD）的患者较低MRD阳性和高MRD阳性状态的患者具有更优的PFS。患者接受VenR治疗进展后接受伊布替尼作为第一治疗选择的患者（N=12），报告的治疗缓解率为100％；随后接受了基于维奈克拉方案治疗的患者（N=14），报告的治疗缓解率为55％。接受VenR治疗的患者中，伴GC的患者的在治疗结束时（EOT）时uMRD率低于无GC的患者（P=0.042）；患者GC越高，PFS越短。患者在EOCT时存在BIRC3和BRAF突变，以及在EOT时存在TP53，NOTCH1，XPO1和BRAF突变与其较高的MRD阳性率相关。

该研究结果表明，固定时间的VenR治疗可使复发CLL患者获得持久的疗效获益且在达到uMRD的患者中更明显；使用VenR治疗后进展的患者使用伊布替尼进行挽救治疗能取得较高的缓解率；患者的遗传突变和GC与其uMRD率和PFS相关。

>>>> 2.Blood：优化剂量和时间维持VEN+BR方案中的BR剂量强度，可能会提高其在R/R FL患者中的疗效和耐受性。

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为了对比BCL-2抑制剂维奈克拉（Venetoclax，VEN）联合利妥昔单抗（R）、VEN联合R加苯达莫司汀（Bendamustine，B），与单独使用BR方案在复发难治滤泡细胞淋巴瘤（R/R FL）患者中的疗效及安全性，有研究者们开展了一项2期研究（CONTRALTO试验），相关研究结果近日发布在Blood杂志上。

纳入该研究的患者被分至三个组接受不同的治疗方案，A组为无化疗组治疗方案为VEN+R，B组为VEN+BR方案，C组为BR方案，三组中患者分别为52、51及52例。

研究结果显示，A、B及C三组患者的完全代谢缓解率分别为17%、75%和69%。在B组患者中，只有61％的患者接受了≥90%的B组计划剂量，而C组患者中有96％的患者接受了≥90%的C组计划剂量。因较频繁的血液学毒性导致剂量减低/治疗终止的发生率在B组患者中高于C组患者。另外，A组、B组和C组中患者的3/4级不良事件（AE）发生率分别为51.9％、93.9％和60.0％。与C组患者相比，B组患者使用VEN+BR方案治疗增加了BR的毒性且降低了其剂量强度，但两组患者疗效相似。

该研究结果表明，优化剂量和时间维持VEN+BR方案中的BR剂量强度，可能会提高该方案在R/R FL患者中的疗效和耐受性，VEN+R治疗R/R FL患者数据需要更深入的研究去证实。

>>>> 3.Lancet Haematology:GIMEMA-MMY-3006试验的10年随访结果显示VTD较TD方案结合双次ASCT能显著改善适合移植NDMM患者的长期PFS和OS。

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GIMEMA-MMY-3006试验是一项Ⅲ期临床研究，比较了硼替佐米、沙利度胺和地塞米松（VTD）三药方案与沙利度胺和地塞米松（TD）的两药方案诱导治疗后予以双次自体造血干细胞移植（HSCT）巩固治疗诊断为多发性骨髓瘤（NDMM）患者的疗效，前期分析结果显示三药方案在提高患者完全缓解（CR）率和改善PFS率显著优于两药方案。研究者们将该临床研究的最终分析结果发布在近日的Lancet Haematology杂志。

GIMEMA-MMY-3006试验纳入了来自意大利73家中心的NDMM患者，患者1：1随机分配至VTD和TD组接受3周期诱导治疗后予以双次ASCT，移植分别予以2周期VTD和TD巩固治疗。此次延长的中位随访时间为10年的结果分析中，聚焦于患者的PFS和OS以及影响其预后的变量。

研究结果显示，在2006年5月10日至2008年4月30日之间，共有480例患者入选并随机分配接受VTD（241例）或TD（239例）；意向治疗分析包括VTD组中的236例（女性占42％）和TD组中238例（女性占43％）；此次分析的数据截止日期为2018年5月31日。存活患者的中位随访时间为124.1个月，VTD组和TD组患者的预计10年PFS率分别为34％和17％（p＜0.0001）。患者存活10年的比例在VTD组和TD组分别为60％和46％患者存活（p=0.0068）。其中接受VTD治疗是改善患者PFS和OS的孤立预测因子。VTD组患者第二原发恶性肿瘤的发生率为0.87%，而TD组为1.41%。

该研究结果表明，VTD结合双次ASCT可以给MM患者带来长期PFS和OS的临床意义上的改善，证实包括硼替佐米和免疫调节药物的治疗方案是适合移植NDMM患者的标准治疗方案。

>>>> 4.JCO：TOURMALINE-MM4试验结果显示在未接受ASCT的NDMM患者中，使用伊沙佐米维持治疗可延长患者PFS且不增加意外毒副反应。

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TOURMALINE-MM4研究是一项针对未接受ASCT的NDMM患者在接受标准诱导治疗后的双盲、随机分配（3：2）使用蛋白酶体抑制剂（PI）伊沙佐米（Ixazomib）或安慰剂对照维持治疗24个月的Ⅲ期临床研究，主要研究终点为PFS。近日该研究相关结果发布在Journal of Clinical Oncology杂志。

研究结果显示，患者被随机分配接受伊沙佐米（N=425）或安慰剂（N=281）维持治疗。TOURMALINE-MM4研究达到了其主要研究终点，中位随访21.1个月时，与安慰剂相比伊沙佐米维持治疗使得患者的进展或死亡风险降低了34.1%。那些诱导治疗后获得CR或非常好的部分缓解（VGPR）的患者使用伊沙佐米维持治疗显著获益。≥3级治疗相关的紧急AE（TEAE）在使用伊沙佐米和安慰剂维持治疗的患者中分别为36.6％和23.2％；由于TEAEs终止治疗的患者比例分别为12.9％和8.0％。两组患者中常见的任何等级的TEAE包括恶心（26.8％vs 8.0％）、呕吐（24.2％vs 4.3％）和腹泻（23.2％vs 12.3％）。两组患者新发的原发性恶性肿瘤类似分别为5.2％和6.2％。

该研究结果表明，在未接受ASCT的NDMM患者中，伊沙佐米维持治疗可延长患者PFS且未增加意外毒副反应。

>>>> 5.Blood：单克隆免疫球蛋白促进MM患者的骨质流失。

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大部分MM患者会出现严重的溶骨性骨病；骨髓瘤细胞分泌免疫球蛋白，患者血清中单克隆免疫球蛋白的存在是MM重要的诊断标准。有研究者对单克隆免疫球蛋白在MM骨病中所起的作用进行了研究，相关结果发布在近日的Blood杂志上。

研究结果显示，从伴有骨病的MM患者中分离出的免疫球蛋白，体外添加到人破骨细胞中后会促进破骨细胞分化，该作用主要由免疫复合物或聚集体介导；而从不伴骨病的MM患者中分离出的免疫球蛋白则未观察到上述现象。免疫球蛋白的功能和聚集行为部分取决于免疫球蛋白-Fc部分的差异糖基化。糖基化分析显示，与不伴骨病的MM患者相比，伴有骨病的MM患者中的免疫球蛋白G（IgG）的半乳糖明显减少；与健康人相比，伴有骨病的MM患者的IgG唾液酸含量也更低。重要的是，该研究还观察到骨病发作后MM患者血清中IgG唾液酸化的明显降低。在5TGM1小鼠MM模型中，研究者们发现在用唾液酸前体N-乙酰甘露糖胺（ManNAc）处理的小鼠中皮损数量减少，破骨细胞活性标志物CTX-1水平降低；ManNAc处理可增加小鼠的IgG-Fc唾液酸化。

该研究结果表明，去糖基化免疫球蛋白促进MM的骨质流失，改变IgG糖基化可能是减少MM患者骨质流失的有效治疗策略。

>>>> 6.新药：BCL-2抑制剂维奈克拉获CFDA批准，与阿扎胞苷联合用于不适合接受强诱导化疗或年龄≥75岁初诊AML。

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维奈克拉是全球首款也是目前唯一获得FDA批准上市的BCL-2抑制剂，相关临床研究显示其在多种血液系统恶性肿瘤中均具有较好的疗效。此次维奈克拉在中国的获批，为国内高龄以及因合并症而不适合接受强化疗的初诊急性髓系白血病（AML）患者带来了新的治疗选择。

本周专家视角：

复发CLL患者治疗方案的选择取决于多种因素，MURANO研究4年随访结果显示，对于复发CLL患者固定时间的VenR较BR治疗能使更多患者获得uMRD，可转化为长期的PFS获益，这提示无化疗的VenR方案在复发CLL患者中大有可为。目前无化疗的Chemo-free方案在淋巴瘤治疗中呼声越来越高，CONTRALTO试验结果显示若能维持Ven+BR方案中的BR剂量强度，可能会提高其在R/R FL患者中的疗效和耐受性，但无化疗方案VenR在这类患者中的应用前景需要更深入的研究去探索。

目前国内外指南及共识均认为适合移植的NDMM最佳诱导治疗为包含蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的三药方案，而近日Lancet Haematology杂志发布的来自意大利73家中心患者的GIMEMA-MMY-3006试验的10年随访结果也再次证实了这一点。

维持治疗目前已成为MM治疗中不可或缺的一部分，在未接受ASCT的NDMM患者中维持治疗能延长PFS，但目前MM单药维持治疗的研究以免疫调节剂为主，TOURMALINE-MM4试验是首次证明PI单药维持治疗疗效的随机临床研究，同时因为伊沙佐米口服的简便性，为MM患者的维持治疗增加了一个强有力的选择。

NDMM患者中有近70%伴有溶骨性骨病，因此MM骨病的研究也成为了近年来研究的热点，近日Blood杂志发布的相关研究结果显示单克隆免疫球蛋白促进MM患者的骨质流失并揭示了其潜在的作用机制，根据该项研究结果或许能开发出针对MM骨病的新的治疗策略。

对于身体状态良好的年轻AML患者首选的诱导治疗是大剂量化疗，但临床上有相当一部分患者由于年龄偏大、或者合并其他疾病等使得其不适合接受强化疗。在中国，这部分AML患者存在更多未解决的临床需求，此次维奈克拉获CFDA批准，与阿扎胞苷联合用于不适合接受强诱导化疗或年龄≥75岁初诊AML患者，有望更新中国高龄或因其他原因不适合强化疗AML患者的一线治疗策略。

参考文献：
[1].Arnon P Kater,Jenny Qun Wu,Thomas Kipps,et al.Venetoclax Plus Rituximab in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia:4-Year Results and Evaluation of Impact of Genomic Complexity and Gene Mutations From the MURANO Phase III Study.J Clin Oncol.2020 Dec 1;38（34）:4042-4054.
[2].Pier Luigi Zinzani,Ian W Flinn,Sam L S Yuen,et al.Venetoclax-rituximab with or without bendamustine vs bendamustine-rituximab in relapsed/refractory follicular lymphoma.Blood.2020 Dec 3;136（23）:2628-2637.
[3].Paola Tacchetti,Lucia Pantani,Francesca Patriarca,et al.Bortezomib,thalidomide,and dexamethasone followed by double autologous haematopoietic stem-cell transplantation for newly diagnosed multiple myeloma（GIMEMA-MMY-3006）:long-term follow-up analysis of a randomised phase 3,open-label study.Lancet Haematol.2020 Dec;7（12）:e861-e873.
[4].Meletios A Dimopoulos,IvanŠpička,Hang Quach,et al.Ixazomib as Postinduction Maintenance for Patients With Newly Diagnosed Multiple Myeloma Not Undergoing Autologous Stem Cell Transplantation:The Phase III TOURMALINE-MM4 Trial.J Clin Oncol.2020 Dec 1;38（34）:4030-4041.
[5].Marita Westhrin,Vlado Kovcic,Zejian Zhang,et al.Monoclonal immunoglobulins promote bone loss in multiple myeloma.Blood.2020 Dec 3;136（23）:2656-2666.