T细胞淋巴瘤中HDACi相关新药联合的重要进展
组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）近年来用于肿瘤的靶向治疗，其通过特异性抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的功能，增加胞内组蛋白乙酰化程度和抑癌基因的表达，从而抑制细胞生长，促进细胞分化和细胞凋亡。第62届美国血液学协会年会（ASH）于2020年12月5日至8日线上召开。【肿瘤资讯】在追踪热点研究的同时，特别关注了HDACi新药联合治疗在T细胞淋巴瘤中的重要研究进展，特作梳理，以供参考。
Oral 644：SCENT研究探索信迪利单抗（Sintilimab）联合西达本胺（Chidamide）治疗难治性或复发型结外自然杀伤/T细胞淋巴瘤（r/r-ENKTL）的疗效
题目：Anti-PD-1 Antibody（Sintilimab） Plus Histone Deacetylase Inhibitor（Chidamide） for the Treatment of Refractory or Relapsed Extranodal Natural 致命物/T Cell Lymphoma, Nasal Type（r/r-ENKTL）: Preliminary Results from a Prospective, Multicenter, Single-Arm, Phase Ib/II Trial（SCENT）
汇报人：中山大学肿瘤防治中心 黄慧强教授
摘要编号：644
汇报时间：2020年12月7日，星期一：11:30 AM
研究目的
结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）是一种与EB病毒相关的高侵袭性非霍奇金性淋巴瘤（NHL），在亚洲发病率较高。难治复发性ENKTL（r/r-ENKTL）在含门冬酰胺酶基础方案失败后往往预后不良，且缺乏有效的治疗方法。抗PD-1单抗在r/r-ENKTL中有不错的疗效。ORIENT-4研究证实信迪利单抗（Sintilimab）在r/r-ENKTL中有效且耐受良好。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）西达本胺（Chidamide）单药对r/r-ENKTL有一定疗效（CHIPEL研究，2017 ASH）。本研究首次报道了信迪利单抗联合西达本胺治疗r/r-ENKTL的初步结果。
研究方法
本研究纳入组织学确诊为r/r-ENKTL且经含门冬酰胺方案治疗失败的患者；ECOG体能状态≤2；患者具有充足的器官功能和骨髓功能；存在至少一个可测量或可评估的病灶。本研究包括Ib期阶段（剂量递增阶段）以及随后的II期剂量拓展研究阶段。在Ib期研究中，采用标准的“3+3”剂量递增设计来确定西达本胺的MTD、DLT和推荐II期剂量（RP2D），信迪利单抗（200mg）采用固定剂量。在II期研究中，患者接受固定剂量信迪利单抗（200mg）联合西达本胺（RP2D）治疗，每3周重复。完全缓解（CR）或部分缓解（PR）患者接受最长1年的治疗。主要研究终点是研究者根据RECIL 2017标准评估的客观缓解率（ORR）。主要次要终点包括TTR、DOR、PFS、OS和安全性。不良事件（AEs）发生程度依据CTCAE 5.0判定。研究同时收集患者肿瘤组织样本，经福尔马林固定、石蜡包埋（FFPE）预处理后，使用Dako 22C3诊断试剂检测PD-L1的表达，并采用肿瘤细胞阳性比例分数（TPS）和联合阳性分数（CPS）共同评价PD-L1表达。CPS≥1定义为阳性。在治疗前和每个疗程采集患者的外周血，采用与淋巴瘤相关的475个基因panel对外周血ctDNA进行二代测序分析。本研究已在ClinicalTrials.gov注册（注册号：NCT 03820596）。
研究结果
2019年3月至2020年5月期间，研究共筛选了41例患者，最终入组5个中心37例患者。中位年龄48岁（范围20～72岁），男性27例（73.0%），26例（70.3%）临床分期为IV期，PINK-E评分≥3分的患者共20例（54.1%），既往接受过二线以上系统性治疗的患者有16例（43.2%）。在Ib期研究中，未观察到与西达本胺相关的MTD或DLT事件，西达本胺的RP2D为每周2次，每次30mg。36例可进行疗效评价的患者中，21例（58.3%）达到缓解，其中16例（44.4%）为CR, 5例（13.9%）为PR（图1）。中位起效时间为6.0（5.0～12.4）周。中位DOR时间为9.2+（1.3～14.5+）月（图2）。中位随访时间为7.3（0.9～16.1）月。预计1年OS率为79.1%，1年PFS率为66.0%。19例（51.3%）患者仍在治疗中，18例（48.7%）患者停止治疗（16例因PD, 1例因AEs, 1例因个人原因）。CR/PR患者的OS和PFS明显优于SD/PD患者。预计CR/PR和SD/PD患者的1年OS率分别为95.0%和51.9%（P<0.001），1年PFS率分别为95.0%和31.2%（P<0.001）。在27例有组织标本的患者中，肿瘤细胞表达PD-L1的比例在50%和10%以上分别为12例（44.4%）和8例（29.6%）。中位CPS的数值为40.0，CPS≥30患者的临床获益更为显著。动态ctDNA检测结果正在分析中，详细数据将在ASH会议上报告。21例（56.8%）患者出现了与治疗相关AEs（TRAEs）。最常见（≥10%）的TRAEs为中性粒细胞减少（51.4%）、血小板减少（45.9%）、转氨酶升高（29.7%）和恶心（24.3%）。最常见≥3级的TRAEs为中性粒细胞减少（16.2%）和血小板减少（10.8%）。16例（43.2%）患者出现了免疫相关的AEs，包括1例4级剥脱性皮炎，最常见的是1级的甲状腺功能减退和皮疹。未出现治疗相关死亡。
研究结论
本研究首次报道了信迪利单抗联合西达本胺方案在r/r-ENKTL患者中安全性良好，并且显示出出色的抗肿瘤活性和持久的反应。这一方案治疗难治复发NKTCL极具潜力，特别是CPS≥30的患者。表观遗传学药物联合PD-1单抗的策略在难治复发ENKTL中或许具有协同抗肿瘤作用，这还有待进一步研究。
Poster 1155：多中心、开放I/II期研究评估Tenalisib联合Romidepsin在复发/难治性T细胞淋巴瘤中的安全性和疗效
题目：A Multi-Center, Open Label, Phase I/II Study to Assess the Safety and Efficacy of Tenalisib Given in Combination with Romidepsin in Patients with Relapsed/Refractory T-Cell Lymphoma
摘要编号：1155
展示时间：2020年12月5日，星期日：7:00 AM-3:30 PM
研究目的
T细胞淋巴瘤（TCL）的发病与表观遗传学调节异常和异常细胞信号通路有关，Tenalisib（RP6530）是一种高选择性PI3δ/γ和SIK3抑制剂，单药治疗TCL显示出良好的疗效和安全性。体内研究表明Tenalisib与Romidepsin联合用于TCL细胞株可明显增加细胞凋亡。本I/II期研究旨在评估Tenalisib与Romidepsin治疗复发/难治性TCL的安全性、药代动力学和疗效（NCT03770000）。
研究方法
本研究为多中心、开放I/II期研究，入组患者为T细胞淋巴瘤，包括外周T细胞淋巴瘤（PTCL）和皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）。I期研究为3+3剂量爬坡研究，探索最大耐受剂量（MTD）/最佳剂量。II期研究为两药联合的MTD/最佳剂量的扩展队列。Tenalisib为口服给药，剂量分别为400、600、800mg bid，Romidepsin为静脉给药，12mg/m2、14mg/m2，每3周一次。研究目的为评估Tenalisib与Romidepsin联合治疗的安全性、MTD/最佳剂量、药代动力学和抗肿瘤活性。在此报告剂量爬坡结果和扩展队列的初步数据。
研究结果
2014年7月24日至2020年7月20日，研究共入组15例患者，基线人口统计学数据见表1。既往中位治疗线数为3线（1-17），11例（73%）患者末次治疗耐药。大约67%（6/9）的CTCL患者既往接受过mogamulizumab治疗。剂量爬坡时无剂量限制性毒性（DLT）发生，并将Tenalisib 800mg bid、Romidepsin 14mg/m2设为扩展队列的最佳剂量。PK分析显示Tenalisib呈线性和剂量依赖动力关系。Tenalisib与Romidepsin联合给药对任一药物的PK并未产生显著改变。
15例患者纳入安全性分析，最常见的任意级别的治疗相关紧急不良事件（TEAEs）包括恶心（33%）、血小板减少（33%）和乏力（27%）。5例（33%）患者发生≥3级不良事件（AEs），其中血小板减少（7%）、房颤（7%）和发热（7%）与Romidepsin有关，贫血（7%）、中性粒细胞减少（7%）和皮疹（7%）与两药联合有关。0例患者发生转氨酶升高或结肠炎。无导致治疗中断TEAEs发生。
剂量爬坡队列（9例患者）疗效评估显示，3例患者达完全缓解（CR），4例患者达疾病稳定（SD），2例患者疾病进展（PD）。3例应答患者中，2例为PTCL中的血管免疫母细胞淋巴瘤（AITL），其中1例计划行移植，第3例为mogamulizumab治疗进展的CTCL中的Sezary综合征患者，该患者治疗2疗程后Sezary细胞数量快速显著下降。3例患者（2例CR，1例SD）仍在接受联合治疗，中位应答持续时间为9.0个月（7.6～10.5+个月）。扩展队列共6例患者，目前仍在招募中。
研究结论
Tenalisib与Romidepsin联合治疗R/R TCL显示出良好的安全性和抗肿瘤活性。扩展队列目前正进行，以验证早期结果中Tenalisib与Romidepsin联合在CTCL和PTCL患者中令人鼓舞的应答反应，更新数据将在ASH会议期间进一步呈现。
Oral 645：II期研究帕博丽珠单抗联合Romidepsin治疗复发/难治性T细胞淋巴瘤（TCL）显示持续缓解
题目：A Phase II Study of Pembrolizumab in Combination with Romidepsin Demonstrates Durable Responses in Relapsed or Refractory T-Cell Lymphoma（TCL）
摘要编号：645
展示时间：2020年12月7日，星期一：11:45 AM
研究背景
复发/难治性（r/r）T细胞淋巴瘤（TCL）治疗选择有限，此前我们报道了单中心、单臂研究免疫检查点抑制剂（CPI）帕博丽珠单抗联合组蛋白去乙酰化抑制剂（HDACi）Romidepsin在至少一次系统性治疗后进展的r/r TCL患者中的安全性和疗效（NCT03278782）。CPI和HDACi联合治疗是基于TCLs常携带多种表观遗传学修饰基因突变如TET2、IDH2、DNMT3A和TCR相关基因突变如CD38、RHOA、FYN，可能损失免疫原性，促进免疫逃逸。在此，报道II期研究的更新结果和PDL1相关性结果。
研究方法
本I/II期研究中在导入性I期研究中采用剂量递减策略进行安全性评价，II期研究中最终剂量为帕博丽珠单抗200mg d1，Romidepsin 14mg/m2 d1，8。根据NCI CTCAE 4.0版进行不良事件监测和分级。本研究的主要研究终点为评价安全性、耐受性和总反应率（ORR）；次要研究终点包括完全缓解率（CRR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和缓解持续时间（DOR）。根据Lugano改良疗效评估标准进行疗效评估，同时分析与免疫组化PD-L1表达和细胞起源的相关性。
研究结果
20例患者进行主要研究终点评估（表1），中位年龄67，男性为主。I期共入组6例患者，扩展队列中1例发生剂量限制性毒性（DLT），表现为低血压和肾功能不全。既往治疗中90%患者接受过CHOP或CHOP样方案诱导化疗，2例接受过自体干细胞移植（SCT），4例患者接受过放疗，10例患者接受挽救性治疗（表1），10例患者接受过≥3线治疗。II期研究入组14例患者，其中85%年龄＞60，中位随访18个月，ORR为50%，5例患者达CR，2例达PR（AITL、PTCL TfH和ALCL），3例MF患者治疗无反应。I期研究中3例达CR（ALCL和PTCL TfH）。8例达CR患者中（图1A），4例终止治疗＞1年未复发，2例治疗＞2年仍在治疗，1例行半相合SCT（帕博丽珠单抗末次给药后9个月，无GVHD）。常见的≥3级不良事件包括恶心、呕吐（1例）和乏力（2例）。2例患者治疗开始10天内发生快速进展，4例患者由于免疫相关不良事件（iRAE）中断治疗，分别为1级细胞因子风暴、3级胃炎、4级结肠炎和2级肺炎，均在糖皮质激素治疗后好转。13例患者可进行PD-L1表达相关性研究，应答患者中中位PD-L1表达是10%，从＜5%（3例）到95%（1例）不等，2例快速进展患者PD-L1表达分别是0%和10%。与PR或SD患者相比，CR患者PD-L1表达量明显增高（p=0.048，图1B）。2例ALCL CR患者，1例为ALK+，1例为ALK-，PD-L1表达分别为95%和60%。
研究结论
Romidepsin和帕博丽珠单抗联合治疗r/r TCL，ORR达50%，并可持续缓解，在60岁以上人群中安全性良好。CR患者包括ALCL、AITL、PTCL TfH表型，均高表达PD-L1；同时，与既往治疗相比，缓解持续时间更长。评估细胞起源表达的进一步研究将在ASH期间揭晓。
Poster 2970：罗米地辛联合BV治疗需要全身治疗的皮肤T细胞淋巴瘤值得进一步探讨
题目：A Phase I Trial Assessing the Feasibility of Romidepsin Combined with Brentuximab Vedotin for Patients Requiring Systemic Therapy for Cutaneous T-Cell Lymphoma
摘要编号: 2970
汇报时间：2020年12月7日，7:00 AM-3:30 PM
研究背景
虽然多数皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）病程较为惰性，但≥IIB期患者的生存通常不足5年（KimYH等，Arch Dermatol，2003）。对新诊断的CTCL采用细胞毒和放疗联合治疗时，其缓解率的增加却被联合治疗的毒性所抵消，且无病生存和总生存亦无更多获益（Kaye FS等，NEJM，1989）。自此之后，有几种新药获批用于CTCL治疗，包括CD30抗体药物偶合剂维布妥昔单抗（Brentuximab vedotin，BV）[用于复发性原发皮肤ALCL和CD30表达蕈样霉菌病（MF）]和HDAC抑制剂（HDACi），然而单药治疗缓解率并不高，因此，CTCL患者需要耐受性良好且更有效的全身治疗，如活性生物制剂的合理联合。证据表明，HDAC抑制可能上调CD30表达（Hasanali ZS等，Sci Transl Med 2015），支持HDACi罗米地辛（Ro）与BV联合治疗CTCL。
研究方法
这是一项多中心I期研究，患者要求年龄≥18，≥IB CTCL，器官功能良好，ECOG PS≤2， 研究结果 摘要提交时，研究已招募7例患者（DL0：n=3；DL1：n=3；扩大队列：n=1）。没有患者第一周期发生DLT，因此DL1作为MTD，没有患者纳入减低剂量治疗队列，扩大队列的招募正在进行中。患者中位年龄64岁（范围51～79），72%（n=5）为男性，中位ECOG PS1（0～2），中位全身治疗数4（0～4），包括1例患者使用过HDACi，1例患者有使用过BV和Ro。所有患者均为MF，5例患者招募时为IIB期（72%），IB和IVA2期各1例。没有患者发生G4或G5不良事件（AE）。治疗过程中观察到的G3 AEs是转氨酶改变和发热（各1例），两者均自行缓解。最常见的AEs是恶心（71%）、呕吐（43%）、胃食管反流、便秘、周围感觉神经病、厌食症、疲劳和血栓性静脉炎（各占29%；见表1）。7例患者中5例治疗反应可评估，总的缓解率80%（4/5），均为部分缓解，包括1例既往接受过Ro和BV治疗的患者。中位mSWAT由基线下降59%（范围-19.5～-81.8%）。中位随访6.1个月，中位预估无进展生存12个月（PFS率0.42；95%CI 0.11.0）。4例患者治疗脱落，其中2例源于疾病进展，1例由于担心COVID-19而无法坚持治疗，1例源于反复血栓性静脉炎，目前有3例患者仍在治疗中。 结论 这项I期研究的初步结果显示，Ro+BV在每2周给予Ro 14mg/m2和BV 1.2mg/kg剂量下，耐受良好，似乎对CTCL有效。进一步更新结果将在会议期间报告。扩大队列的招募以及相关研究正在进行，主要包括分析1次剂量Ro治疗后CD30表达的变化以及治疗反应与CD30表达的关系。
