乳腺癌转移的分子机制研究

转移是一个关乎多个基因和生物分子的复杂的、多步骤生物过程。临床治疗乳腺癌主要通过手术、化疗和放射等，可以控制原发肿瘤的生长，但转移性疾病仍然是肿瘤学中最大的临床挑战。这些方法在预防复发或治疗乳腺癌转移方面仍不十分有效。

本文对乳腺癌转移的若干方面进行了综述，包括转移级联和扩散模型、肿瘤血管生成、细胞的分解和迁移、原发肿瘤，破坏血管壁，适应新环境，器官向性和休眠细胞。癌细胞与正常宿主细胞之间的相互作用对转移级联起着重要的作用，并且有广泛的信号传递和刺激生物分子和基因，介绍了这一过程中所涉及到的问题。

尽管在了解乳腺癌进展方面不断取得进展，但它仍然是世界各地的一个主要健康问题。新的治疗方法正在尝试和试验，但是发病率和病死率仍然居高不下。肿瘤转移导致了大约90%的癌症相关死亡^[1]。已经证实即使在诊断和原发肿瘤切除数十年之后，25%-50%的乳腺癌患者最终也会发生致命的转移，一些乳腺癌的组织学亚型和分子标记物别认为有很强的预测价值。例如，ER、PGR和HER 2阴性癌，被称为"三阴性"，与显著增加的进展和遗传风险有关^[2]。不幸的是，患者转移性疾病的患者通常预后不良，平均5年生存率约为25%^[3,4]。

在临床实践中使用的治疗方案，可以控制原发性肿瘤的生长。然而，这些方法在预防复发和处理乳腺癌转移方面不太有效。为了提高癌症患者的长期存活率，有必要关注转移性疾病的预防和治疗，以及转移级联的具体步骤。目前治疗外，还采用新的方法阻断继发器官定植和消除已建立的转移瘤^[5]。

转移级联和遗传模型

我们对转移机制的理解仍然是零碎的。到目前为止，由英国外科医生StephenPaget在1889年提出的"种子与土壤"假说，可能是这一过程最合适的定义。他观察到，器官特异性转移是由于种子（癌细胞）对土壤（次生器官）的依赖性^[6]。"种子"细胞的生长取决于"种子"和"土壤"在目标器官中的相容性。

转移过程是由连续的分子级联产生的，癌细胞通过这个级联从原位癌转移到遥远的解剖位置，在那里他们可以增殖和创造继发性肿瘤病灶^[7]。人们认为这种转移现象是由于低效率造成的。这是由血液循环中的肿瘤细胞死亡引起的，这些原因包括：暴露于压力、血液动力、由于缺乏粘附和细胞毒性效应剂的免疫攻击而诱发的无菌斑^[8,9]。有两个主要的时空模型描述肿瘤细胞遗传^[10,11]。

传统上，据说转移的形成是晚期的，此时主要病变已达到相当大的体积。这种模型被称为转移的线性模型，对于大多数癌症来说，是可以接受的，因为原发肿瘤体积是扩散的危险因素。假设遗传修饰的癌细胞逐渐累积。因此，具有优势突变的细胞将通过克隆进化而存活和扩展。根据这个模型，这个过程导致分离出在原发肿瘤中具有获得转移能力的小细胞亚群，当播散时，更有效的在远隔器官上定居。

在此模型的基础上，转移驱动突变应在原发肿瘤中很少发生，而在远处转移中频繁发生^[12]。大量的研究证实了类似的分子信号。转移瘤及其相应的原发肿瘤的真实性，被解释为线性模型的证据^[13]。一些研究表明，在扩散到骨髓中的乳腺癌细胞中发现的基因改变通常与原发肿瘤中的基因改变有很大的不同^[14]。因此，播散性肿瘤细胞的遗传特征应该在预测转移性疾病治疗的反应中具有更重要的意义。

肿瘤血管发生

转移级联的第一步是从现有血管形成新的血管。当血管生成过程在生理上发生时，例如在怀孕期间，血管抑制剂和促进剂之间存在可控的平衡^[15]。目前公认的恶性肿瘤生长和生存理论和转移性疾病的进展依赖于新造血管所提供的氧气和营养物质，这是1971年Folkman的开创性研究成果。由整合素介导的与基质组分的粘附和脱粘相互作用，是通过降解基质区域迁移的主要原因。

这些移行的内皮细胞形成了新的、不成熟的血管，它们经过导管化，形成完整的血管网络，为肿瘤细胞提供血液。瘤内血管的特点在于增加通透性，允许癌细胞进入全身循环。

原发肿瘤细胞的分离与迁移

癌细胞的迁移和侵袭能力是肿瘤细胞的必要参数。本文定义了两种根本不同的入侵癌细胞方式：单细胞侵袭和集体细胞侵袭^[16]。大多数癌症起源于上皮组织。为了离开原发肿瘤并侵入周围组织，这些肿瘤细胞需要减少其紧密的细胞-细胞粘附。

这一过程允许肿瘤细胞从原发部位分离，并有助于最初的扩散。在大多数情况下，离开原发肿瘤的单个细胞会经历上皮向间充质过渡（EMT），由转化生长因子&β;（TGF&β;）、MAP激酶、转录调节因子、TWIST和Snail（SNA，SNAI 1）、Wnt、Notch和Hedgehog等分子介导^[17]。相反的过程，即间充质到上皮的转变，发生在一个特定的器官中形成转移。EMT的机制涉及上皮极性的丧失和间充质形态的形成，目前仍是转移研究的主要焦点^[18]。细胞与细胞接触的破坏和成纤维细胞纺锤形形态的形成与侵袭性增加和细胞分裂速度减慢有关，导致细胞释放。

来自实体上皮肿瘤的单细胞在内的各种人类癌症中，有越来越多的证据证明了这一过程^[16]。此外，乳腺癌的高侵袭性化生和克隆蛋白低亚型的特征是上皮-钙粘蛋白（E-cadherin）表达减弱和EMT诱导转录因子Twist和Slug水平升高^[19]。

破坏血管壁

从原发肿瘤部位逃逸到血液循环后，乳腺癌细胞开始迁移到远处的器官。循环肿瘤细胞碰到的第一个障碍是血管壁。在一些器官，如骨髓或肝脏，微血管是由窦组成的，它们具有很强的渗透性，是癌细胞的弱屏障^[20]。

相反，在包括大脑在内的大多数器官中，内皮细胞的内衬是紧密的，可以防止细胞容易渗透。研究表明，白细胞和血小板通过L-或P-选择素与肿瘤细胞形成复合物促进其转移。选择素配体的表达增加可归因于转移进展和不良预后^[2]。负责重建血管以增加通透性的基因（如ANGPTL 4基因）的表达，鼓励了血管外渗。趋化因子是一种小的细胞因子样蛋白，可诱导细胞定向迁移，激活信号通路，调节细胞骨架重排和粘附。

适应新环境

生理上，细胞只能在其特定的原始组织中存活和增殖。然而，播散性癌细胞可以在与其来源明显不同的组织中形成生长转移。这就是为什么癌细胞必须适应新的环境。在初始侵袭期，肿瘤细胞与周围宿主间质形成双向关系。因此，这些相互作用导致进展。肿瘤细胞（种子）对许多定居组织基质（土壤）的生理事件产生影响，从而促进肿瘤的生长。它们扭曲和激化炎症，抑制免疫反应，有利于血管生成，并影响生长、存活和运动因子的释放^[21]。

因此，基质细胞可以改变他们的转录组，以表达基因，为播散性癌细胞创造一个适当的环境。因此，基质细胞可以改变他们的转录组，以表达基因，为播散性癌细胞创造一个适当的环境。这些发现导致了转移前小生境概念的引入。根据这个模型，骨髓来源细胞（BMDC），由原发肿瘤释放的因子动员，在播散性肿瘤细胞到达前，为转移性定植创造一个合适的微环境。有许多促进转移前生态位的分子，包括VEGFR 1、LOX、膜蛋白、Ttenascin-C、趋化因子CXCL 12等^[1]。

亲器官性

在不同原发部位的癌症表现出明显和典型的转移扩散模式。从Paget的“种子和土壤假说”以来，这一惊人的现象一直吸引着研究人员^[6]。

1928年，尤因提出一种机械诱捕的替代规则，这意味着循环中的肿瘤细胞聚集物会被困在他们遇到的第一个血管床中。一些转移性病变确实支持这一观点，但许多类型的癌症转移到无法用简单的血液模式解释的部位，如，乳腺癌向长骨、大脑和肾上腺转移的倾向^[22]。到目前为止，已经发现了一些基因和分子参与了乳腺癌向骨、肺和脑转移的过程。

然而，最近在实验肿瘤中发现的再播种机制表明，转移细胞可以从转移部位再循环到原发肿瘤，这一发现改变了对先前意见的解释^[23]。如果在人类癌症中得到证实，这一机制可以解释原发肿瘤中发现的"转移信号"的来源，并削弱这些信号的预测价值。

休眠细胞

乳腺癌患者的临床观察发现许多晚期复发病例，在手术切除原发病灶后数年或几十年出现。事实表明，"转移休眠"现象的发生，与具有低增殖和代谢活性的播散性肿瘤细胞的存在有关^[24]。这些细胞在播种时无法产生继发性肿瘤，但是，通过基因修饰和与微环境的相互作用，仍然是可行的，并获得了侵入能力。这种休眠状态可能是限制辅助化疗效率的一个主要问题，其目的是针对活跃和增殖的细胞，但不能根除潜伏的转移瘤^[25]。了解转移性休眠是科学的一个关键目标，因为它可以引入新的治疗方法，改善癌症进展的长期控制。

结论和未来方向

有证据表明癌细胞和宿主细胞之间的作用非常重要。广泛的信号和刺激生物分子和基因参与了这一过程。然而，仍有许多问题有待回答。转移细胞何时、何地和如何在原发肿瘤中出现？我们能在这些细胞的整个群体中鉴别出具有转移能力的循环肿瘤细胞吗？解决这些问题和其他问题可以帮助我们理解现有疗法的局限性，并实施更有效的药物和治疗方法。因此，尽管在研究转移机制方面取得了很大进展，但这一现象仍然是肿瘤学中最大的临床挑战。

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