晚期胃癌患者的救命希望在哪里？

近日，O药联合化疗一线治疗晚期胃癌的大型III期临床研究CheckMate-649大获成功。这一好消息在胃癌患者和家属中沸腾了，毕竟胃癌的一线治疗已经十年没有任何进展了。

熟悉免疫治疗的读者可能会问，今年上半年PD-1药物已经获批胃癌，和这次的消息有什么不同？或者，有什么关系？

区别可不小 ——

从“救命稻草”到“救命主力”

今年三月，O药（纳武利尤单抗，欧狄沃）在中国获批用于晚期胃癌的三线治疗（也就是用于先前接受过两种疗法的晚期胃癌患者），成为目前国内唯一获批用于晚期胃癌治疗的PD-1抑制剂。

而CheckMate-649研究，则是将O药与化疗联合，用作为患者确诊胃癌后的第一个疗法，也就是“一线治疗”，这是具有非常重大意义的。

这里面的区别就是，三线治疗是在常规疗法都失败之后的最后希望，属于“救命稻草”；而一线治疗则是首选的“救命主力” —— 按照惯例，创新疗法往往要先从“后线”做起，也就是用在常规手段没有办法治疗的患者身上；但在取得了一定的成果后，都会向“前线”推进，这样才能帮助到更广泛的患者。

更重要的一点是，越来越多的研究和经验显示，或许不应该把免疫疗法留到最后才用，早点用，效果可能更好。这里面原因要从免疫治疗的机理说起：

免疫治疗药物并不直接杀伤癌细胞，而是通过“激活”患者自己的免疫系统，持续抗击肿瘤。然而，化疗药物副作用很大，尤其是对免疫系统有一定抑制作用。和经过了多轮化疗的患者相比，刚确诊的患者理论上免疫系统更健康，也就更容易被 “激活”，带来更好的疗效。

早用就更好？

一切得拿证据说话

对患者而言，规范用药保证安全性还是根本。上面的想法毕竟只是理论推导，具体用在胃癌上，还得通过大型临床试验的检验才行。这也是CheckMate-649研究的目的：在目前的标准一线疗法（化疗）中加入免疫疗法（O药），并和单独化疗比较疗效，找到免疫疗法在胃癌中“早用更好”的证据。

CheckMate-649主要的研究对象是PD-L1高表达（CPS≥5）的患者，这是因为根据以往的经验，这部分患者用免疫疗法效果往往比较好。不过，因为胃癌是一种非常复杂的癌症，为了尽可能模拟真实世界的情况，CheckMate-649也同样纳入了PD-L1低表达（CPS<5）甚至阴性（CPS<1）的患者，总计患者数超过2000例，这样超大的规模让整个研究的可信度变得非常高。

最终，研究达到了预设的两大主要终点，O药+化疗“完胜”了单独化疗：

首先，在患者和家属最关心的总生存期方面，O药+化疗在CPS≥5的患者中表现出了最大的优势，中位数据达到了14.4个月，显著高于化疗组的11.1个月。

令人惊喜的是，在CPS≥1的患者以及所有随机人群中，O药+化疗的总生存期也都显著好于单独化疗，且都突破了目前晚期胃癌1年左右的生存期瓶颈（14.0个月和13.8个月）。

CheckMate-649研究中另一个重点考察的指标是患者的无进展生存期，也就是患者用药以后肿瘤能维持多少时间不进展。由于胃癌进展很快，能尽可能延长患者不进展的时间也是十分重要的，这也是评估疗效的一个重要判断标准。

O药+化疗的无进展生存期在CPS≥5的患者中优势最明显，达到了7.7个月（化疗组：6.0个月），但在CPS≥1的患者和所有参加研究的患者中，O药+化疗的无进展生存期也都好于化疗。

在安全性方面，O药联合化疗的安全性特征与已知的O药及化疗的安全性特征一致，没有出现新的安全性问题。

值得一提的是，早前，在其他PD-1抑制剂用于胃癌的研究中，患者的总生存期曲线在研究早期出现过“交叉”，这代表一部分患者在接受免疫治疗后，非但没有获益，反而加快了疾病的进展，称为“超进展”，这也一直是很多患者和家属在选择免疫疗法前非常关注和担忧的问题。而通过上面的图表，我们可以发现，CheckMate-649的两条生存曲线从一开始就分得很开，没有出现交叉，这意味着研究中O药+化疗的获益是明确而持续的， “超进展”问题并没有出现。

基于目前公布的整体结果，北京大学附属肿瘤医院副院长沈琳教授表示，O药+化疗一线治疗晚期胃癌表现出的生存获益十分令人震撼，很可能会改变今后的胃癌一线治疗格局。

十年进一步

一线免疫时代不远了！

很多患者和家属可能听说过，其实近年来，在其他肿瘤（例如肺癌）的治疗中，免疫治疗作为常规疗法，用于一线治疗已经不是新鲜事了；某些癌症的一线治疗中，特定患者甚至可以彻底抛弃化疗，也就是进入了“无化疗”时代。但在胃癌中，这一步却走得十分艰难，之前多个以PD-1/PD-L1抑制剂为基础的疗法冲击胃癌一线，都没能取得成功的结果。

再加上胃癌缺少明确的靶点，导致靶向药物的进展也很缓慢，晚期胃癌的一线治疗长期以来还是只能依靠化疗，进展处于基本停滞的状态，上一次重要的突破可能还要追溯到10年前了。从这也不难看出CheckMate-649的重要意义，这一成果将胃癌这一“老大难”癌种也首次带入了一线免疫疗法的新时代。

不仅如此，这一研究的意义对于中国患者可能更大。胃癌的情况多种多样，尤其受人种的影响很大，根据以往的经验，亚洲人群用免疫治疗的效果要优于欧美人群，而中国人群又要好于其他亚洲人群。这一结论在CheckMate-649研究里再次得到了支持：整体研究纳入的中国患者比例超过了13%，也就是有近300名中国患者入组；并且在O药+化疗组中，亚洲患者的生存期也好于欧美和其他人种，这也进一步加强了CheckMate-649结果对于中国患者和医生的指导意义。

同济大学附属东方医院肿瘤医学部主任李进教授对此也表示，根据CheckMate-649的结果，国内外各大诊疗指南都有望很快进行相应的调整。继今年3月O药获批胃癌三线治疗后，相信中国胃癌患者距离把免疫疗法作为“常规武器”的日子也越来越近了！

无论如何，CheckMate-649的成功，是在这条艰难的路上跨出的极为重要的一步。对于广大胃癌患者和家属来说，只要不放弃希望，相信这样的重大突破还会越来越多，路也一定会越走越远。