晚期胃癌治疗停滞的十年，PD-1抑制剂能否逆转？

对于中国人而言，胃癌有些特别：发病率和死亡率都很高。

 

据统计，中国拥有世界上约半数的胃癌新发病例，且诊断时多为进展期胃癌。此外，中国的胃癌患者群体数量，正以每年超过400,000的人数增加[1]。

 

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一直以来的心病：胃癌晚期

还有什么办法？

 

由于我国多数胃癌患者在确诊时已发生进展或转移，失去了手术根治的机会，加上基因检测大多为HER2阴性的结果（中国胃癌患者中，HER2阳性比例仅为12-13%[2]），患者一线治疗（就是患者确诊后第一次治疗的方案），基本只剩下化疗这一个选择。

 

而对于大部分患者来说，化疗收效短且疗效相对有限。

 

因而在患者群里，我们能看到的最多的问题往往就是，查出来是胃癌晚期，HER2阴性不能用靶向药，看很多人说化疗效果不太好，就没有别的办法了么？

 

事实也确实如此，胃癌肿瘤细胞不仅恶性程度非常高，也高度异质[3]，不同患者之间的情况差别非常大，目前有限的治疗选择，很难满足国内庞大的患者需求。

 

为了给胃癌患者带来更多的治疗选择，越来越多的新型抗癌药物开始不断地进军胃癌领域，如靶向药物（血管内皮生长因子VEGF抑制剂），免疫药物（PD-1/PD-L1抑制剂）。但一直以来收获寥寥无几，连被寄予厚望的免疫治疗，早前也没能在胃癌一线治疗中体现出治疗优势。

 

这样的僵局一直持续到了今年。终于，全球大型国际Ⅲ期临床研究 CheckMate-649研究结果出炉，首次突破了免疫联合化疗在胃癌一线治疗的PFS和OS双获益难关[4]。这项研究成果对于国内胃癌患者意味着怎样的希望呢？

 

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最新研究成果：免疫联合化疗

有望成为胃癌一线治疗新标准

 

众所周知，免疫治疗对许多癌种都有效，帮助了不少患者实现了长期生存。基于ATTRACTION-02研究的成功，纳武利尤单抗（即我们常说的“O药”）今年在国内获批用于胃癌三线及以上治疗，也就是先前接受了两种或以上系统性疗法后失败的患者，成为了迄今为止，唯一在国内获批用于胃癌治疗的免疫肿瘤药物。

 

那么，能不能让晚期胃癌患者一确诊就使用免疫疗法，即用于“一线治疗”呢？理论上，这个时候，患者的自身免疫系统状态更好，疗效也应该更显著；但尽管研究学者一直在努力中，免疫治疗在胃癌一线治疗中，迟迟没有交出完全明确的研究结果，胃癌一线治疗的指南也因此迟迟不见更新，上一次重要的突破还要追溯到10年前的抗HER2靶向药物。

 

而这次CheckMate-649研究的首轮详细结果刚在今年的ESMO大会上亮相，就收获了万众瞩目。作为CheckMate-649研究的中国主要研究者，沈琳教授也表示：“这一研究结果将改写国外的NCCN、ASCO，国内的CSCO等治疗指南。同时，免疫联合化疗将有望成为胃癌一线治疗的新标准。”

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在这次的免疫治疗联合化疗“对战”标准疗法（单独化疗）的研究中，“O药”加化疗组在初步结果中，就拿出了十分惊艳的结果，无论是在主要终点CPS（PD-L1联合阳性评分）≥5的患者中，还是在所有人群中，“O药”+化疗组的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）都取得了优于单独化疗组的成绩。

 

CPS≥5的患者中，“O药“+化疗组 vs 单独化疗组结果对比：

  • 显著降低死亡风险29%；

  • 1年生存率分别为57% vs 46%；

  • 中位总生存期（mOS）分别为14.4个月 vs 11.1个月；

  • 中位无进展生存期（mPFS）分别为7.7个月 vs 6.0个月；

  • 客观反映率（ORR）分别为60% vs 45%；

  • 缓解持续时间（DOR）分别为9.5个月 vs 7.0个月。

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所有随机人群中，”O药“+化疗组 vs 单独化疗组结果对比：

  • mOS分别为13.8个月 vs 11.6个月；

  • mPFS分别为7.7个月 vs 6.9个月。

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从CheckMate-649研究的疗效数据，可以看到患者的获益是显而易见的，纳武利尤单抗联合化疗的总生存期最高超出了目前的标准疗法3.3个月，也彻底突破了目前晚期胃癌1年的生存期门槛。而安全性方面，所增加的部分免疫特发性不良反应与既往报道相似，均可控。

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针对胃癌“特色”

具体带来哪些“中国意义”？

 

第一个不得不提的点是，迄今为止，这可能是胃癌领域最大样本量的临床研究，全球共入组了2032例患者。关注临床研究比较多的患者可能知道，作为一个Ⅲ期临床试验，样本量在800到1000左右就已经是大型临床研究了（国内对Ⅲ期临床研究的最低要求是300例）。所以这样超过2000人的临床研究可以说是非常罕见的规模了。

 

对于具有高异质性的胃癌而言，想要取得决定性的突破，这个“人海战术”是非常必要的。这样超大规模的多中心临床研究，其结果理论上而言，也会非常接近真实世界的数据。基于CheckMate-649研究现在取得的结果，小编还是非常期待这一免疫+化疗组合疗法在未来在临床实践中用于胃癌一线治疗的表现的。

 

第二个非常值得国内患者关注的点是，CheckMate-649研究中，中国患者比例达13.4%，这也就是说中国患者达到了近300人，这对于国内患者和国内的临床医生而言，具有非常高的现实意义。因为，从发病率、死亡率，以及患者群体数量来看，胃癌几乎可以说是属于亚洲人，甚至是中国人的“特色”癌种；同时，亚洲人得的胃癌又和欧美人很不一样。

 

那么，亚洲人的胃癌到底特色在哪呢？

 

在今年的《Science》子刊中，一篇研究成果给出了答案。研究结果发现，亚洲人之所以更容易得胃癌，主要离不开三大原因：吸烟，饮酒，和亚洲人特有基因[5]。研究学者在一组胃癌病患中发现，该组90%以上患者都是亚洲人，对患者进行全外显子测序分析后发现（可以简单理解为基因测序），70%的患者都带有ALDH2这个突变基因。所以，胃癌不仅在人口统计学、病理分型上与国外有差别，在基因层面上也有差别。

 

而在CheckMate-649目前发布的数据中，亚洲人群接受免疫联合化疗的总生存期要优于其他人群（亚洲人群：16.1个月，欧美人群：14.0个月，其他人群：9.8个月），表现出更大的获益潜力，这也进一步加强了这一研究的成功对于中国患者的意义。

 

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早防早诊早治

患者家属尤需注意

 

前面已经提到了，胃癌的发病和人种、基因、生活习惯关系很大；尤其是胃癌患者的家属，由于遗传和相近的生活习惯，发病风险会比一般人更高，更需要严加预防。

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对此，同济大学附属东方医院肿瘤医学部主任李进教授也强调，上医治未病，而胃癌最好的“上医”就是自己。要预防胃癌，生活中要做到戒烟限酒，规律饮食，多吃新鲜蔬果，少吃腌制食品；有幽门螺杆菌感染和萎缩性胃炎的，要尽快就医诊治；对于年龄在40岁以上，家中有胃癌亲属，有幽门螺杆菌感染、慢性胃炎的高风险人群，建议在每年的体检中加入胃镜筛查，可以有效发现早期胃癌，大大增加治愈的机会。

*目前，在现有的PD-1抑制剂中，仅有纳武利尤单抗在中国大陆被获批用于晚期胃癌治疗，获批的适应证为既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌。

参考文献：
[1]. WHO,Globocan 2018 China. Available from.
[2]. 中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理专家委员会等， HER2阳性晚期胃癌分子靶向治疗的中国专家共识（2016 版），临床肿瘤学杂志.2016, 21（9）:831-839.
[3]. Zhang K C, Chen L, Association C G C,et al. Chinese expert consensus and practice guideline of totally implantableaccess port for digestive tract carcinomas[J]. World Journal of Gastroenterology,2020, 26（25）: 3517.
[4]. Moehler M, Shitara K, Garrido M, etal. LBA6_PR Nivolumab（nivo） plus chemotherapy（chemo） versus chemo asfirst-line（1L） treatment for advanced gastric cancer/gastroesophageal junctioncancer（GC/GEJC）/esophageal adenocarcinoma（EAC）: First results of theCheckMate 649 study[J]. Annals of Oncology, 2020, 31: S1191.
[5]. Akihiro Suzuki et al.,（2020） Definedlifestyle and germline factors predispose Asian populations to gastric cancer.Science Advances. Doi: 10.1126/sciadv.aav9778.