2020ASCO晚期肝细胞癌指南解读

晚期肝细胞癌传统治疗效果欠佳，新的药物和治疗方案不断进行着突破。近日，《临床肿瘤学》（Journal of Clinical Oncology）发布了由美国临床肿瘤学会（ASCO）制定的晚期肝细胞癌系统治疗指南，该指南系统回顾了2007-2020年间发布的针对晚期肝细胞癌的Ⅲ期随机对照临床研究数据，并在此基础上为该类患者推荐了从一线到多线治疗的方案，为临床医师提供了权威而详尽的治疗选择。

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HCC及其治疗概述

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是一种全球范围内高发且致命的恶性肿瘤，肝脏恶性肿瘤中HCC占比约为75%~85%。HCC的危险因素主要包括慢性病毒感染（乙型/丙型肝炎病毒），酒精肝，黄曲霉素摄入，肥胖症及糖尿病等。不同国家和地区HCC主要风险因素有所差异，亚太地区HCC患者约占全球四分之三，HBV感染是其主要危险因素。美国HCC发病率也呈逐年上升态势，这和肥胖症和Ⅱ型糖尿病患者增多可能相关。

早期HCC患者可以选择手术切除，肝脏移植，射频/微波消融等有效的治疗方式，局部晚期患者可以实施经导管动脉化疗栓塞术（TACE），放射性栓塞（RE）等介入治疗。对于晚期转移性HCC患者，已错失早期治愈机会，治疗手段有效，疗效欠佳，预后较差，且在很长一段时间缺乏有效改善患者生存时间的药物。多靶点酪氨酸激酶抑制剂（mTKI）索拉非尼的问世打破这一僵局，“SHARP”研究表明索拉非尼能较安慰剂能延长晚期HCC总生存时间（OS）

2.9个月，开创了晚期HCC治疗靶向新时代，其他mTKI的研发也不甘落后方兴未艾。近年来，以免疫检查点抑制剂（ICB）为代表的的免疫治疗，抗血管治疗等手段异军突起，不断改写着晚期HCC的治疗格局，不少新的药物或者治疗方案在一线和一线后治疗中显示出了显著的疗效，据此美国临床肿瘤学会（ASCO）发布了晚期HCC系统治疗指南（2020年），列举了基于循证医学证据的推荐方案及适用人群，并阐释了支撑该方案的临床试验数据，为临床医师提供了权威而详尽的晚期HCC治疗选择。

 

 

一线推荐方案

1.1 阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（T+A）∣证据质量：中高/推荐强度：强

“T+A”方案可作为大多数Child-Pugh 评分A级，ECOG PS评分 0-1的晚期HCC患者首选方案，若合并食道静脉曲张，需先进行处理。

  • 由于贝伐珠单抗有导致出血的潜在风险，因此对于合并门脉高压的晚期HCC患者应谨慎使用。为了进一步规避出血风险，治疗前6个月内需对患者进行胃镜检查明确胃底食管血管状况，必要时需接受静脉曲张治疗。对于此前已经诊断为静脉食管曲张并在接受治疗（譬如规范的非选择性&β;受体阻滞剂），或既往被明确诊断胃底食管静脉出血风险较低的患者，仍然推荐在“T+A”方案之前再次进行胃镜检查。

  • IMBrave150研究亚组分析表明治疗6个月时抗药物抗体（ADAs）检测为阳性组群主要终点HR 为0.93；95% CI, 0.57~1.53；阴性组HR 为0.39 ；95% CI, 0.26~0.60。阴性组更能从中获益。

1.2索拉非尼或者乐伐替尼∣证据质量：中/推荐强度：强

对于Child-Pugh 评分A级，ECOG PS评分 0-1但对“T+A”方案任一药物有使用禁忌的患者，索拉非尼或乐伐替尼为首选方案。

  • 一些真实世界研究（ Real world studies，RWS）和观察性研究结果表明Child-Pugh 评分为B级的患者，对于mTKI的不良反应发生率和评分A级患者相近，但OS较短。mTKI对于肝硬化失代偿期的患者疗效相对较差，因此使用mTKI时应综合考虑上述因素。

  • 在进行乐伐替尼或索拉非尼治疗前医生应该和患者及其家属进行充分沟通，包括既往史，病毒性肝炎史，药物不良反应，药物有效率，治疗预期目标和费用，以及患者的治疗意愿，期望值等。

  • 一些荟萃分析结果表明索拉非尼对于HCV感染患者能带来更多临床获益，尤其相较于HBV感染患者。REFLECT研究结果提示对于HBV感染患者乐伐替尼对比索拉非尼具有延长OS的趋势（未达统计学差异）。

  • 随机对照研究表明使用索拉非尼和乐伐替尼的患者OS相当，但是乐伐替尼的客观反映率（ORR）和无疾病进展生存期（PFS）优于索拉非尼，生活质量评分表明乐伐替尼相较于索拉非尼能延缓病情恶化出现时间。

  • 两种mTKI不良反应事件类似，但是乐伐替尼所致高血压发生率更高，索拉非尼更易导致手足综合症（HFSR）的发生。

  • 总体而言，索拉非尼药物反应率并不高，但能有效延长影像学进展时间和肿瘤稳定时间。

 

 

二线推荐方案

2.1 酪氨酸激酶抑制剂∣证据质量：低/推荐强度：弱

“T+A”一线方案进展后，可以考虑索拉非尼、乐伐替尼、卡博替尼、瑞戈非尼四种TKI/mTKI。

  • 目前对于一线“T+A”进展后使用TKI/mTKI是否能获益缺乏高水平的临床研究证据，这一推荐是基于专家组的建议。二线TKI/mTKI可首先考虑索拉非尼或者乐伐替尼，卡博替尼和瑞戈非尼也是可选择的药物。

  • 索拉非尼和瑞戈非尼的分子结构高度类似，但瑞戈非尼药物毒性可能更强，建议选择瑞戈非尼的患者需满足肝功Child-Pugh评分为A级，且之前口服400 mg索拉非尼≥20天可耐受的条件。

2.2卡博替尼/瑞戈非尼，雷莫芦单抗或者“T+A”方案∣证据质量：中低/推荐强度：弱

对于一线使用索拉非尼/乐伐替尼进展的患者，二线可考虑其他类型TKI，雷莫芦单抗（AFP≥400 ng/mL）或者“T+A”方案。

  • 大部分考虑二线方案为“T+A”的患者是因为一线治疗时各种原因未能选择此方案。

  • 雷莫芦单抗二线方案能带给索拉非尼耐药/无法耐受，且AFP≥400 ng/mL的晚期HCC患者生存获益。 

2.3帕博利珠单抗/那武尤利单抗∣证据质量：低/推荐强度：弱

对于一线索拉非尼/乐伐替尼进展的患者，列举的两种PD-1单抗可考虑为二线备选方案。对于无法耐受TKI或对TKI有使用禁忌的患者或许更能获益于上述两种免疫检查点抑制剂。

 

 

三线推荐方案

卡博替尼（备选）

在CELESTIAL试验中卡博替尼对于27%（192名）的患者是三线方案，对于这部分患者卡博替尼相较于安慰剂显著改善了PFS，但未能延长OS。FDA批准卡博替尼可用于晚期HCC患者的二线和三线治疗。专家小组对于三线治疗并未做出正式的方案推荐，但他们指出对于Child-Pugh评分为 A级且行为状态评分良好的患者，三线方案可考虑多学科综合治疗。

相关临床研究数据

一线治疗研究

SHARP研究：索拉非尼VS.安慰剂∣达到主要终点

研究纳入602名晚期HCC患者，另一项规模相对较小（N=271）的研究主要纳入亚洲人群患者。两项研究均表明索拉非尼组的OS和PFS明显优于安慰剂组，但两组的肿瘤进展时间（TTP）未见统计学差异（图1）。两个研究报道的不良事件类似，索拉非尼所致不良反应主要为HFSR，腹泻，乏力，高血压等。

表1 索拉非尼相关研究数据

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REFLECT研究：乐伐菲尼VS.索拉非尼∣达到主要终点

这一国际多中心III期RCT纳入了954例患者（33%欧美人群，67%亚太人群）。50%肝脏受累及门脉受侵的患者被排除入组。结果表明两组OS（13.6个月 vs 12.3个月）无统计学差异，证明了乐伐替尼的非劣效性。但乐伐替尼组具有更长的PFS和更高的ORR（图2）。乐伐替尼和索拉非尼主要不良反应包括 HFSR（3级以上：3.3% v 11%），腹泻（39% v  46%）等。

表2 REFLECT研究数据

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IMbrave150研究：T+A VS.索拉非尼∣达到主要终点

这一研究中336例患者接受T+A联合治疗，165例患者接受索拉非尼治疗。所有患者治疗前均接受了胃镜检查明确是否合并食管静脉曲张。揭晓的数据表明T+A方案相较于索拉非尼能显著延长OS（评估之中 v 13.2个月），此外T+A组PFS和ORR也实现全面超越（图3），3级以上不良反应发生率较索拉非尼明显更低，T+A明显延缓了患者生活质量恶化出现时间（11.2个月v 3.6个月）。此外，T+A组抗药物抗体（ADA）阴性患者具有更好的生存获益。

表3 IMbrave150研究数据

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Checkmate 459研究：那武尤利单抗VS.索拉非尼∣未达主要终点

这一项III期RCT纳入743名晚期HCC患者，均为一线治疗。结果表明那武尤利单抗相较索拉非尼OS的HR为 0.85（95% CI, 0.72-1.02；P =5.0752）未能达到预先设定的差异性性阈值（HR，0.84；P =0.419）。那武尤利单抗单抗组有4%患者出现完全缓解（CR），12%为部分缓解（PR），索拉非尼组有1%患者出现完全缓解（CR），6%为部分缓解（PR）。两组3级以上不良反应发生率分别为22%和49%。

二线治疗研究

RESORCE研究：瑞戈非尼VS.安慰剂∣达到主要终点

研究纳入573例索拉非尼经治进展的晚期HCC患者，38%患者来自亚洲地区。结果表明瑞戈非尼组OS显著优于安慰机组（10.6个月v 7.6个月），索拉非尼序贯总生存时长分别为26.0个月和19.2个月，此外瑞戈非尼组PFS和ORR也明显优于安慰剂组（图4），不良反应主要包括高血压（15% v 5%）、HFSR（13% v 1%）、乏力（9% v 5%）和腹泻（3% v 0%）等。

表4 RESORCE研究数据

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CELESTIAL研究：卡博替尼VS.安慰剂∣达到主要终点

研究纳入707名晚期HCC患者，其中71%- 73%接受过索拉非尼治疗，26%~28%接受过其他两种以上系统治疗，结果表明卡博替尼组OS具有显著优势（10.2个月v 8.0个月），其他次要终点PFS，ORR，疾病控制率等卡博替尼组也明显优于安慰剂组（图5），卡博替尼治疗组471例患者中有18例出现部分PR，安慰机组1例出现PR。两组3级以上不良反应发生率分别为68%和37%。

表5  CELESTIAL研究数据

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REACH-2研究：雷莫芦单抗VS.安慰剂∣达到主要终点

2015年发表的REACH研究表明雷莫芦单抗相较安慰剂未能改善OS，但亚组分析发现对于肝外转移以及AFP≥ 400 ng/mL的患者却能带来生存获益。REACH-2研究纳入292例AFP≥ 400 ng/mL的晚期索拉非尼经治HCC患者，其中亚洲人群比例为48%。结果表明雷莫芦单抗组中位OS为8.5个月（HR,0.710;95% CI,0.531-0.949）,中位PFS为2.8个月（HR=0.45;95% CI,0.34-0.60），两个重要指标均有具有显著改善，但ORR未见统计学差异（图6）。

表6  REACH-2研究数据

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KEYNOTE-240研究：帕博利珠单抗VS.安慰剂∣未达主要终点

研究纳入413例索拉非尼经治患者，结果表明两组OS分别为13.9个月和 10.6个月，但遗憾的是HR值为0.781，P值为0.238,这一差异未达到既定的显著性水平。PFS差异（HR=0.72;95%CI，0.57-0.90）也未能显示统计学意义。但帕博利珠单抗组ORR明显高于安慰机组（图7），其中2.2%的患者达到CR，16.2的患者出现PR，安慰机组有4.4%的患者出现PR，无CR。

表7 KEYNOTE-240研究数据

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讨论

 

 

Child-Pugh评分B级患者的治疗

ASCO（2020）晚期HCC指南中参考的临床研究均未纳入Child-Pugh评分 B级的患者，因此该指南推荐的治疗方案适用对象暂不包括这部分患者，专家组认为即使对于行为状态评分良好的这类患者，因为考虑到出血风险，门脉高压，肝外扩散，大血管受侵等因素，对其使用前面所述系统治疗应格外谨慎，若初步评估后考虑上述治疗，建议由肝病医生，外科医生，放射（介入）医生，病理医师和肿瘤医师组成的MDT团队充分讨论考虑到所有风险因素后再于以实施。

 

 

ICB的应用

PD-1单抗既往报道的单药有效率约为14%-20%，在Keynote 240研究中帕博利珠单抗二线有效率为18%，但未能改善PFS和OS。那武尤利单抗在一项单臂Ⅲ期研究作为二线方案ORR为14.3%，另一项Ⅲ期研究中一线挑战索拉非尼的ORR为10%，OS未能达到设定差异值。此外CheckMate 040研究中那武尤利单抗+伊匹木单抗双免疫方案ORR可达33%，基于此数据获得了FDA加速批准有条件用于晚期HCC二线治疗。专家组认为ICB在晚期HCC治疗中占有一席之地，尤其对于TKI无法耐受或有使用禁忌的患者。未来的研究应该明确如何筛选能从中获益的特定患者组群进而提高疗效，规避风险。

 

 

未来治疗展望

越来越多的证据表明联合方案可能是系统治疗的大势所趋，ICB+抗血管药物已经成为一线标准治疗，ICB+TKI及其他双免疫方案的试验正在开展之中。

晚期肝癌局部+全身治疗相结合的综合治疗也越来越受到关注。有研究表明对于中期患者使用索拉非尼联合TACE相较于单纯TACE能显著延长PFS，其他局部治疗联合TKI,ICB，抗血管药物的试验也正在进行中。不论是TKI,ICB,还是抗血管药物，寻找有效的生物标志物也是当务之急，这有助于精准识别受益群体，并让非受益患者免受药物毒害。有荟萃分析指出索拉非尼对于HCV感染患者疗效相较HBV感染患者更好，但这需要进一步验证。部分HCC患者为FGF19突变驱动，FGFR4（FGF19的受体）抑制剂的研究已取得初步结果，但这些药物的疗效等仍需进一步验证和摸索。总之肝癌联合治疗和综合治疗势不可挡，不断优化和创新的药物及方案正在热火朝天展开试验，待数据揭晓有望改写肝癌治疗现有格局。

参考文献

John D. Gordan et al, Systemic Therapy for Advanced Hepatocellular Carcinoma: ASCO Guideline; [J ]Journal of Clinical Oncology, Nov. 2020.