复发性流产患者子宫颈机能不全的诊断和治疗
子宫颈机能不全（cervical incompetence，CIC）是指妊娠中晚期在无宫缩或无分娩发动情况下，子宫颈无法保留其正常的形态及功能直至妊娠足月，表现为无痛性宫口扩张导致胎儿娩出。CIC是导致晚期自然流产和早产的主要原因之一，其发生率为0.1%～2.0%，流产可反复发生，CIC在孕16周至28周前的复发性流产中占15%左右。因流产发生在妊娠中晚期，胎儿与孕妇在生理和情感上的维系更为深刻，我国目前的平均医疗水平对于28周前出生的新生儿救治能力仍然较为薄弱，流产儿多半放弃抢救，即使抢救成功，致残率额非常高。因此，晚期流产较早期流产对患者会带来更大的身心创伤。为避免晚期流产的重复发生，充分重视CIC的诊断和治疗对减少妊娠并发症，提高我国围产保健水平及关爱女性生殖健康具有重大意义。
1 晚期流产的病因确定
除了CIC可导致晚期流产外，抗磷脂综合征、感染、机械创伤、多胎妊娠及胎儿附属物异常等也可导致晚期流产。晚期流产中约有半数原因不明，其次为抗磷脂综合征（33%）、子宫颈因素（8%）、子宫畸形（4%）及感染因素等。因胎儿停止发育后引发宫缩而造成流产一般不考虑CIC，若胎儿发育正常，先有宫缩，其后出现宫口开大或胎膜破裂；或流产前先有阴道流血、分泌物增多应首先考虑米勒管发育异常、子宫肌瘤、生殖道感染、胎盘后血肿或胎盘剥离等。临床实践中，常可能有多个因素混杂，如米勒管发育异常可伴有CIC。以往报道己烯雌酚暴露的女性子宫发育不良，子宫常呈“T”型宫腔而非正常的“倒三角形”，常同时伴有子宫颈胶原蛋白不足，CIC发生的风险增加。
近来另一个趋势即所谓“获得性CIC因素”增加，包括子宫颈机械性损伤、子宫颈锥切以及早期子宫颈癌行保留子宫体的子宫颈广泛切除术后等情况。Vyas等研究表明，急产、第二产程延长等易造成子宫颈裂伤，既往有多次清宫术史患者，发生CIC的概率显著增加。在分析前次晚期流产的原因时，应关注流产是否发生在相似孕周，CIC最典型的症状是无腹痛情况下出现的宫颈进行性扩张，从而导致羊膜囊膨出、胎膜早破、妊娠中晚期妊娠丢失或早产。分析病因时需要进行鉴别诊断，以明确是否存在CIC及导致晚期流产的其他因素，以便制定下次妊娠的治疗策略。
2 CIC的诊断及争议
目前，对CIC的诊断仍然缺乏统一的“金标准”。虽然美国妇产科医师学会（ACOG）、加拿大妇产科学会（SOGC）和英国皇家妇产科学会（RCOG）均对CIC的诊断与治疗制订了指南，多数观点一致，但仍存在一些分歧。王祎祎等将2019年SOGC《宫颈机能不全与宫颈环扎术临床实践指南》做了解读，对于发生过晚期流产的女性，非孕期可通过详细的病史，经阴道超声以及体格检查等对子宫颈机能进行综合判断。目前公认的诊断标准包括：（1）排除其他原因导致的无痛性子宫颈扩张病史（2）单胎妊娠孕妇，在孕24周前经阴道超声检查发现子宫颈长度（CL）＜25mm（3）孕中期妇检或窥阴检查发现子宫颈扩张。其他辅助诊断方法如子宫输卵管造影、子宫颈扩张棒试验、经子宫颈峡部置入球囊牵拉试验等，指南均不推荐使用。
2.1 CIC的诊断方法
2.1.1 基于病史进行诊断 基于病史的诊断为回顾性诊断，主要是基于患者于妊娠中晚期出现无痛性子宫颈扩张，羊膜囊膨出后发生妊娠丢失的临床表现，在排除宫缩、创伤以及其他病理妊娠因素，如：感染、多胎妊娠及胎儿附属物异常等因素后，即可诊断CIC。有些患者在初期会有尿频，分泌物增多的表现，与妊娠期的正常生理症状相似，常会被忽视。临床医生对有CIC危险因素的妇女应警惕这些症状，尤其是要评估和记录患者是否是在无明显子宫收缩情况下出现的羊膜囊膨出，同时应排除胎盘剥离、胎儿死亡、胎儿畸形等因素。
2.1.2 基于体格检查进行诊断 SOGC和RCOG指南指出妇女在孕中期出现子宫颈明显缩短或扩张均提示CIC。妇科检查放置窥器时可发现扩张不明显的子宫颈，或触诊可发现脱出于子宫颈口或者脱出于阴道内的羊膜囊。但体格检查具有很大的局限性，阴道触诊一般只能感知子宫颈管的形态、容受程度和外口的情况，而不能了解宫颈内口以及宫颈管总体的情况。如果子宫颈已经出现明显的形态学变化，特别是宫口已开大，常已失去治疗的最佳时机，因此，体格检查对CIC的早期诊断并不能提供帮助。
2.1.3 基于超声进行诊断 目前，受到临床广泛认可的CIC诊断方法是经阴道超声测量子宫颈，是一种安全有效、无创的子宫颈评估方法。超声评估内容包括子宫颈的长度、子宫颈内口形态等。子宫颈长度（cervical length，CL）是最常用的测量参数。Zilianti等据形态将子宫颈描述为成为“T”型、“Y”型、“V”型或“U”型。超声检查是一种了解子宫颈解剖结构的影像学诊断，而非功能性诊断，并且受很多因素影响，不同分辨率的超声、不同的操作者、不同的切面、不同的探头加压力度等都会影响检查结果。目前，较为公认的子宫颈标准化测量方法主要包括：（1）排空膀胱后进行检查（2）无菌经阴道探头置于阴道前穹隆，避免过度用力（3）标准矢状面，子宫颈的图像应占据全屏75%以上，子宫颈内外口及完整的子宫颈管均应被测量，测量子宫颈内口至外口的直线距离，连续测量3次后取最短值等。
需要强调的是CL不是诊断CIC的特异指标，但动态随访CL对于预防早产确实非常有益。目前公认的是，对于既往有晚期流产或早产史的女性，再次妊娠时需采用经阴道超声（TVU）检测CL并进行随访，当发现子宫颈进行性缩短时，行子宫颈环扎术可行且有效。ACOG指南推荐从14～16孕周开始测量CL，CL的临界值为25mm。虽然有些文献提出子宫颈内口扩张为特异性标志，但是指南指出子宫颈漏斗的发现并不能增加预测敏感度（Ⅱ级）。
2.2 CIC的诊断争议
2.2.1 无晚期流产史的孕妇子宫颈评估的必要性 对于不同人群，超声的敏感度和阳性预测值不同。有文献表明TVU测量CL在高危妇女中提示早产的敏感度为69%，阳性预测值为55%。对于没有晚期流产史和早产史的孕妇，需不需要进行常规超声监测子宫颈一直存在争议，现有指南不推荐常规对所有孕妇超声测量CL进行筛查。Abbott等统计了47123例初孕妇于妊娠23周进行TVU子宫颈检查，其中有470例CL＜15mm，将其随机分为子宫颈环扎组和观察组，结果发现两组孕妇的晚期流产、早产率差异无统计学意义，结果提示对于没有晚期流产史的孕妇，不应过分强调测量CL，以免引起不必要的紧张。
另一种观点认为，过分强调仅对有晚期流产史的孕妇进行子宫颈形态监测，可能导致部分初孕妇因未予足够重视而发生流产。按照CIC诊断标准，对于无晚期流产史的患者无法作出CIC诊断，必须等发生了晚期流产再对下一次妊娠给予关注有违医学伦理原则，因此，在诊断过度和关注不足中需遵照个体化的原则，以便及时识别高危孕妇。
2.2.2 环形电切术（LEEP）后子宫颈评估的必要性 SOGC指南指出对于有LEEP病史的患者，子宫颈长度30 mm对早产的阳性预测值为54%，阴性预测值为95%。但即使在这一人群中，CIC的检出率也较低。Armarnik等研究发现，LEEP并未增加晚期流产的发生率，相反，由于术后子宫颈瘢痕形成，发现有部分患者子宫颈不能正常容受与扩张，必须以剖宫产终止妊娠。国内关于LEEP术对妊娠的影响，特别是其与晚期流产发生之间的关系尚缺乏大样本研究。
2.3 CIC诊断进展 对于CIC，临床医生始终希望既不过度诊断治疗，又会不错过临床干预的最佳时机，希望客观有效的判断方法。有研究表明，磁共振（MRI）可显示子宫或子宫颈异常，可提示CIC的危险因素。Habib等将49例CIC孕妇与10例正常妊娠孕妇在孕10～28周进行子宫颈总体特征评估，结果发现，CIC孕妇组中有41例发现外周性低信号，36例子宫颈内间质区（PESZ）失去清晰度，而正常孕妇组中均未发现以上特征，差异具有统计学意义，但样本量偏小，还需要进行大样本研究和临床验证。
近年来有研究指出，子宫颈软硬度可以反映子宫颈在外来压力的作用下能继续保持原有形态的能力，而弹性超声成像的出现，使得对子宫颈质地以量化的方式进行描述成为可能。用超声容积探头进行子宫颈弹性成像反映子宫颈质地以及受压后回声的变化可望成为评估子宫颈机能的新方法。
3 CIC的治疗
目前，治疗CIC的手段主要有保守治疗与手术治疗，前者主要包括卧床休息、阴道使用孕酮及子宫颈托治疗，后者主要是指子宫颈环扎术。大多指南的意见认为卧床对于妊娠结局并无改善，且长期卧床会增加血栓的风险。子宫颈托的治疗效果存在争议。Goya等的研究显示，子宫颈托可以有效减少CL＜25mm的单胎妊娠孕妇34周前早产的发生。子宫颈托相较于子宫颈环扎术的优势是无创伤，操作方便。Kadri等资料显示，子宫颈托对于单纯短子宫颈（CL＜25 mm）的孕妇预防早产的效果并不显著。
子宫颈环扎术已经应用多年，对于是否获益，对哪一部分人群获益至今仍存在争议，特别是近来的研究显示，阴道使用孕酮对减少子宫颈缩短患者早产的发生有显著效果。因此，采用子宫颈环扎术是否存在过度手术的质疑再度引发讨论。
3.1 子宫颈环扎术对妊娠结局的改善
3.1.1 预防性子宫颈环扎术 预防性子宫颈环扎术主要用于孕前、孕早期已明确诊断为CIC，子宫颈尚未发生变化的患者。SOGC和RCOG指南均推荐有3次或3次以上中期妊娠流产或早产者可行子宫颈环扎术。相反，ACOG指南指出，对于有1次及以上中期妊娠丢失史的患者，就可考虑在无分娩发动或无胎盘早剥的前提下出现无痛性子宫颈扩张时应用。所有的指南都认为以这种病史为指征的环扎术通常应在妊娠12～14周之间进行。比较一致的意见是预防性子宫颈环扎术可以明显延长孕周，减少早产及改善新生儿预后。但Suhag等回顾性分析了102例孕妇的妊娠结局，所有孕妇都有1次晚期流产或早产史，分两组：经阴道子宫颈环扎术组和保守观察组，结果显示两组早产率（＜35周）相近（43.8% vs. 36.8%），认为对于有过1次晚期流产史的患者进行子宫颈环扎术也并不能明显获益。
3.1.2 基于超声随访为指征的环扎术 上述3个指南都认为，对于有自然流产或早产史的单胎妊娠，如果超声测量的子宫颈长度≤25 mm，则应考虑使用环扎术。此外，如果偶然发现子宫颈长度≤25 mm，则不应在无早产或自然流产史的单胎妊娠中实施环扎术。有CIC风险的患者可以在妊娠中期定期使用经阴道超声进行子宫颈监测。
3.1.3 治疗性环扎术或紧急环扎术 以体格检查为指征的子宫颈环扎术可显著提高新生儿生存率，并且可使孕期延长约1个月。SOGC指南指出，当子宫颈内口在妊娠24周内扩张小于4cm而没有宫缩时，可以考虑进行体格检查为指征的环扎术。RCOG指南建议，考虑到严重早产和新生儿病率及死亡率仍然很高，是否选择环扎术应该个体化。当子宫口扩张4cm及以上或羊膜囊膨出子宫颈外口时环扎失败的概率很高。这一结论在Cilingir等的研究中也得到了证实，紧急子宫颈环扎术延长孕周时间短，并发症发生率高。ACOG指南指出，在排除子宫收缩和羊膜腔感染后，体格检查为指征的子宫颈环扎术可能对单胎妊娠合并子宫颈内口改变的孕妇有益。Maíra等回顾性分析了孕早期发生子宫颈扩张和（或）羊膜囊膨出的孕妇，结果表明，紧急环扎能显著影响分娩时胎龄，并且能降低围产儿病死率。Shim等回顾性分析了CIC妇女行预防性环扎、紧急环扎和期待治疗的妊娠结局，结果表明，紧急环扎组＜34孕周的早产率高于预防性环扎组；两组其他在妊娠及围产儿结局方面无显著性差异。
3.2 手术方式对妊娠结局的影响
3.2.1 经阴道子宫颈环扎术 经阴道子宫颈环扎术包括改良的McDonald术式和Shirodka术式，前者无需游离膀胱，后者需游离膀胱子宫颈间隙、直肠阴道间隙，在近子宫颈内口水平进行缝扎。目前，尚无证据显示这两种术式孰优孰劣，但据有限证据提示，Shirodkar术式继发的并发症风险似乎稍高。
3.2.2 经腹部子宫颈环扎术 经腹部子宫颈环扎术并非首选术式，指南一致认为，对于有CIC且先前阴道环扎失败的妇女，可以考虑经腹部环扎术。经腹部环扎术通常在早孕晚期、中孕早期（孕10～14 周） 或者非孕期进行。Ades等在一项前瞻性观察研究中，分析了腹腔镜下经腹环扎术后妇女后续再次妊娠的产科结局。结果显示，腹腔镜下经腹环扎术可提高新生儿存活率。
在临床中由于患者存在个体差异，或有违患者意愿或有违伦理原则，很难实行随机对照试验，因此，小样本的非随机对照研究往往结论有差异。相信随着真实世界研究（RWS）的兴起，或可得出更可靠的结论。
4 CIC高危因素的关注
4.1 CIC的预测与妊娠期监护 诸多文献提示，对于没有发生过晚期流产或早产的女性，过度的超声诊断子宫颈过短，可能会造成不必要的手术。如果对已经存在的风险没有加以防范，导致妊娠的丢失，这也不符合医疗伦理原则，并且与患者沟通中会产生医患矛盾，因此，对于首次妊娠者，在围产检查中，发现子宫颈逐渐缩短，或内口开放的患者，应该加以密切关注。正常情况下，CL在妊娠14～28周内稳定，不受胎次、种族或母亲身高的影响。有学者提出在有流产或早产病史的孕妇中，CL的缩短一般发生在孕20周前，建议在孕14～24周之间每2周行1次超声检查。
4.2 CIC高危因素的识别 肥胖的妇女早产风险增加，而且多囊卵巢综合征（PCOS）合并CIC的患者更容易发生晚期流产及早产。Feigenbaum等还指出PCOS是CIC的危险因素，特别是南亚或黑人血统的妇女，并且提出子宫颈除了在孕期主要发挥承托作用之外，还在保护子宫内容物免受上行感染方面发挥作用，其中子宫颈黏液发挥了阻碍子宫发生上行感染的屏障作用。Ugwumadu认为CIC的病因可能是“子宫颈过早成熟过程”，即由于亚临床感染、局部炎症、激素及遗传等多个因素导致子宫颈力学或完整性遭到破坏，启动“子宫颈成熟过程”，80%的急性CIC病例可能与羊膜内感染有关。
因此，针对计划妊娠的妇女应评估CIC的危险因素，特别是初次评估时应记录详尽的病史，多次扩宫、清宫、子宫颈裂伤、肥胖、生殖道感染等均为CIC高危因素，尤其在有妊娠中晚期流产或早产史的妇女中更应进行详细的危险因素评估。减少子宫颈操作、积极减重以及控制生殖道感染或可在一定程度上预防CIC的发生（参考文献略 ）
