CDK4/6i哌柏西利的中国真实世界研究 及国际MADELINE生活质量研究
2020年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）于11月20日至22日以线上形式举行。ESMO Asia汇聚最具经验的国际专家，提供高水准的肿瘤学教育方案，内容覆盖所有肿瘤类型，为国际同行提供重要的交流机会，促进亚太地区肿瘤学科发展。本次大会上，多项关于CDK4/6抑制剂治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的临床研究公布，以下撷取两项值得关注的研究结果进行分享。
江苏省人民医院肿瘤科于1999年成立，是江苏省“十一五”肿瘤学重点专科。近3年来，共获得国家自然科学基金课题18项（包括国家自然科学基金重大培育项目1项）、省部级课题十余项等等。以本科室为通讯作者单位发表110余篇SCI及30余篇国内核心期刊级论文。参与文章发表在Nature Genetics 以及J Clin Oncol 上。本次ESMO Asia大会上由江苏省人民医院殷咏梅教授带领的团队以壁报形式报道了哌柏西利治疗中国HR+乳腺癌的真实世界研究（Abstarct 56P）。
Abs 56P：哌柏西利治疗中国激素受体（HR）阳性乳腺癌的真实世界研究
自2018年7月以来，哌柏西利是中国国家食品药品监督管理局首个也是唯一一个批准用于乳腺癌治疗的靶向CDK4/6抑制剂。本研究总结了哌柏西利的临床应用情况，并按目前尚未报道的指标（如体重、雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）百分比和再次活检的时间）进行了分层分析。
研究回顾性分析了2018年5月至2020年1月期间在本医疗中心接受哌柏西利联合内分泌治疗的乳腺癌患者的数据。在接受哌柏西利联合治疗的51例患者中，14例患者为一线治疗，37例患者为二线或以上治疗。
结果显示，一线患者的中位PFS尚未达到，临床获益率为83.3%，而二线及以上联合治疗的患者，中位无进展生存期（PFS）为8个月（95%CI：5.05-10.96，P=0.057），临床获益率（CBR）为61.3%。
图1：接受哌柏西利作为一线治疗或二线及以上治疗的无进展生存期和临床获益率
在分层分析中，3个月前经免疫组化证实为HR+的患者组中位PFS为8个月（95%CI：5.24-10.79，P=0.028），3个月内经免疫组化证实为HR+的患者组尚未达到mPFS。另外，非肝转移患者的中位PFS为11个月（95%CI：9.00-13.00），而肝转移患者为3个月（95%CI：0.95-5.05）。
图2：是否肝转移与不同再次活检时间的无进展生存期
分层分析结果表明，较好的临床结局与近期病理学证实为激素受体阳性的免疫组化分析（P=0.046）和非肝转移（P=0.001）相关，但与ER/PR百分比、Ki67指数、体重无关。无论患者的ER表达水平是否≥90%，PR表达水平是否≥10%均不会影响CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的疗效。
图3：不同年龄 、体重、ER/PR百分比乳腺癌患者的无进展生存期
Abs 69TiP：亚洲HR+/HER2-晚期乳腺癌接受哌柏西利治疗后对于患者功能和生活质量的影响——MADELINE Asia研究
目前，哌柏西利是第一个在亚洲上市的CDK4/6抑制剂药物，其获批与芳香化酶抑制剂联合用于绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌的初始内分泌治疗，以及与氟维司群联合用于内分泌治疗进展的患者。在全球范围内，已在真实世界中评估了哌柏西利治疗对乳腺癌患者生活质量的影响，但亚洲患者数据仍然较少。
2020 ASCO公布的MADELINE研究（Abstract 149）证实，尽管有接近一半（45%）的患者在接受哌柏西利治疗的过程中某一时间点出现中性粒细胞减少，但在整个治疗过程中，相比于未出现中性粒细胞减少的患者，并没有表现出QoL的下降。在整个随访过程中均可以维持QoL。此外，中性粒细胞减少的发生率也随治疗时间延长下降。无论患者是否出现中性粒细胞减少，疼痛和疲劳的症状均较轻，且整个治疗过程中没有太大的变化。
本研究同样是基于在美国开展的MADELINE研究，评估真实世界中亚洲患者接受哌柏西利+AI或哌柏西利+氟维司群治疗后中性粒细胞细胞减少对患者QoL的影响。研究将使用12项“健康调查简表”和“流行病学研究中心抑郁量表”评估患者的功能改变，同时通过患者病历中记录的治疗变化以及中性粒细胞减少症的发生率、严重程度和持续时间，评估中性粒细胞减少症对患者生活质量（QoL）的改变。研究预计纳入台湾、印度、马来西亚和香港等4个亚洲地区，12家研究中心的100例患者入组，研究持续时间约为12个月，期待后续结果的发表能够为亚洲患者使用靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利提供参考。
图4：MEDELINE Asia研究设计
专家点评
CDK4/6抑制剂这类新型靶向药在中国的上市和进入临床实践，为晚期乳腺癌的治疗打开了新的篇章。哌柏西利作为首个CDK4/6抑制剂，联合内分泌药物，一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，可带来显著的生存获益。本次2020 ESMO Asia公布的哌柏西利治疗中国HR+/HER2-晚期乳腺癌的真实世界研究显示，哌柏西利联合内分泌治疗作为一线治疗方案显著优于二线及以上使用，临床获益率高达83.3%，其与PALOMA-2研究3年随访结果中的临床获益率（84.3%）一致。同时，不论体重、Ki67表达水平、ER表达是否≥90%、PR表达是否≥10%均不会影响靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利的疗效，只需明确ER、PR阳性即可，而对于准备使用靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利的患者，建议尽早行活检以明确病理性质是否为激素受体阳性。对于肝转移的患者，PALOMA-2肝转移的亚组人群显示CDK4/6抑制剂联合治疗降低疾病进展风险38%，肝转移亚组联合方案的中位PFS为13.7个月。这是由于肝脏作为晚期乳腺癌最常见的转移部位之一，Luminal型中肝转移的患者占25%以上，HR+/HER2-乳腺癌伴肝转移的预后相较于其他亚型更差，同时本真实世界研究中纳入了二线及以上治疗的患者，导致中位无进展生存期低于PALOMA-2研究。
此外，CDK4/6抑制剂的血液学毒性等常见不良反应也是临床医师重点关注的问题。靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利的不良反应中，最常见的是中性粒细胞减少，2020 ASCO公布的MADELINE真实世界研究评估CDK4/6抑制剂对于患者生活质量的影响，其进一步证实了随着用药时间的延长，患者发生中性粒细胞减少的风险逐步降低，同时与中性粒细胞未减少的患者相比，中性粒细胞减少的患者疲劳和疼痛症状并未增加，且生活质量并未降低。而本次公布的MADELINE Asia研究同样是基于上述的研究目的，探索在亚洲人群中CDK4/6抑制剂对于患者生活质量的影响，期待未来结果公布，为亚洲患者使用哌柏西利提供更多参考信息。
参考文献
1. Treatment of Palbociclib in Hormone Receptor-Positive Breast Cancer in China: a Real-World Study. 2020 ESMO Asia, abs 56P.
2. MADELINE Asia: A Mobile App-Based Prospective Observational Study of Patient-Reported Outcomes in Advanced Breast Cancer in Asia. 2020 ESMO Asia, abs 69TiP.
