MSKCC Paul A. Meyers教授 深度解读儿童肉瘤的治疗

2020年11月14日-15日在广州举行的2020 CCO大会儿童肿瘤分会场-暨广东省抗癌协会小儿肿瘤专委会年会，特邀来自美国Memorial Sloan Kettering Cancer Center（MSKCC）的Paul A. Meyers教授就儿童骨与软组织肉瘤进行专题讲座和病例讨论。MSKCC是世界首个开展儿童肉瘤免疫治疗的中心，肉瘤的免疫治疗也是本次学术交流的主要内容。

张翼鷟教授：INT-0133试验的结果表明, 异环磷酰胺或MTP-PE治疗均不具有统计学上的生存优势。因此美国FDA未批准该药上市，但MTP-PE获得了EMA在欧盟上市的授权,用于2~30岁的新诊断的非转移性骨肉瘤患者。需要进一步的国际前瞻性试验以更好地确定MTP-PE对骨肉瘤的疗效,例如正在进行II/Ⅲ期临床试验（NCT01459484），对MTP-PE的前景有信心，并期待未来能惠及中国患者。

Meyers 教授：MTP-PE的确能改善EFS和OS，美国FDA未批准其应用，是因为参照的是不完整的数据，并没有参照最新的数据。2010年，欧洲药品管理局（EMA）回顾了最新的数据，MTP-PE可改善骨肉瘤患者的EFS和OS，奠定了该药在欧洲获批的基础。目前已经在全世界45个国家都获得批准。而美国FDA拒绝再次审议后续的结果，这令人遗憾。我相信MTP-PE是有效的，可以降低复发率。该药不仅可以用于新诊断患者，也可以在复发时使用，为此我们已经在进行更多的临床试验。

张翼鷟教授：FDA授予TK216治疗尤文肉瘤的儿科罕见病资格认定，以及此前已获得FDA孤儿药和快速通道资格认定。I期临床试验的数据将会很快公布，TK216治疗复发性/难治性尤文肉瘤临床试验的扩大队列正在进行中，我们对该研究扩展队列研究的情况也很感兴趣。

Meyers 教授：TK216目前在美国是处于I期临床试验阶段，我们已经得到MTD（最大耐受剂量）的数据，现在正在招募更多患者进行扩展队列研究。TK216 II期研究也即将要开展，并且我们有足够的数据反馈到FDA。下一步也会在其他国家做扩展队列研究。我很高兴今天能在这分享我们令人振奋的结果。很多肉瘤都是基因融合转位（fusion translocation）驱动的，这些发现是很独特并且是令人激动的。

张翼鷟教授：近来越来越多的质子放疗在肉瘤中进行临床研究，特别是横纹肌肉瘤。利用质子的特性既可以杀灭肿瘤同时减少了对周边健康组织结构的伤害。即使在一些高危的肿瘤，质子放疗也是有效可行的。然而，放疗野内的局部复发仍是横纹肌肉瘤的一个难题，需要探索新的治疗策略。总体来说，质子放疗应用前景值得期待。

Meyers 教授：目前我们治疗儿童肉瘤的难点在于如何控制原发肿瘤。此外，在局部治疗的同时也需要配合系统性全身治疗（systematic therapy），局部治疗和全身治疗起协同作用，全身治疗做的越好，才能越好的控制局部肿瘤。我们发现（有儿童临床试验支持）在横纹肌肉瘤中，降低CTX的剂量会增加局部复发的风险。所以，重要的不是局部治疗的方式，而是系统治疗。毫无疑问，质子放疗有它的优势，但是我们需要的是更好的系统治疗。横纹肌肉瘤患者的主要死亡原因还是远处转移，所以，我们必须要控制转移病灶。所以，质子放疗还是IMRT是一个重要的问题，但不是最重要的。他们更致力于寻找最好的系统性全身治疗，在控制局部肿瘤的同时可以预防肉瘤中致死性转移的发生发展。

孙晓非教授：众所周知，化疗会破坏免疫系统和免疫细胞，PD-1可以作为单药也可与其他化疗相结合，但如果联合治疗，化疗后免疫抑制从理论上来说是会降低PD-1的疗效。成人中也有联合治疗的研究，到底应该单药治疗还是联合治疗是一个具有争议的问题。

Meyers 教授：在成人中确实有化疗联合免疫检查点抑制剂的临床试验，并且可以获益。但是化疗药物在儿童肉瘤中免疫抑制非常明显，干扰免疫效应细胞的作用。目前的研究中在尝试联用TRK（酪氨酸激酶）抑制剂和免疫抑制剂。另一方面，放疗期间联用免疫检查点抑制剂可以提高抗肿瘤作用，放疗是可以导致肿瘤细胞产生很多碎片，免疫检查点抑制可以产生大范围的抗肿瘤作用，不仅在接受放疗的局部，甚至是其他转移部位的肿瘤。目前TRK或放疗联合免疫检查点抑制剂这两种联合方式都有正在开展的临床试验。

孙晓非教授： GD2在神经母细胞瘤（NB），骨肉瘤（OS）和其他实体瘤中均高表达，所以可能成为CART治疗的靶点。以往国内也有GD2 CART疗法治疗骨肉瘤、神经母细胞瘤和其他实体瘤的经验。

Meyers 教授：CART靶向GD2的发现是令人兴奋的。CART细胞在血液疾病中疗效很好，但是在实体瘤中情况非常复杂。实体瘤的微环境跟血液肿瘤非常不同。我们对双向特异的抗体会更感兴趣。早期的研究有CART 靶向GD2确实是有效果的，不过是在PDX模型中做的。但是，因为PDX模型是免疫缺陷的小鼠，所以在免疫治疗中不是一个理想的模型，并不能很好的说明问题。最理想的情况是在人体内开展，所以将来应该会有相应的CART疗法，也会有这方面开展更多的临床研究。

张翼鷟教授：精准治疗是儿童肿瘤发展的方向，我们对一些难治复发的实体瘤患者会做NGS等以寻找特定的靶向药物或参加相应临床试验，确实使部分患者获益。在这一领域近年取得不少进展，希望Meyers 教授介绍一下MSKCC团队的经验。

Meyers 教授：我们中心并不依赖于WGS, 而是特定的靶向基因测序，目前他们应用的Panel 中，包含520个基因，每一个癌症患者初诊和复发时都会做。以寻找可能的治疗靶点，希望通过这样的测序找到合适的靶向治疗。瑞戈非尼在2个随机临床试验中帮助了大概50% 的患者，这些患者都有同一个突变可以帮助我们预测瑞戈非尼是否有效，这也是我们正在致力于的研究。对每一个复发患者进行测序，寻找真正意义上的靶向治疗。这也是NCI-match trial 的研究基础。

甄子俊教授：近年来儿童肉瘤中进行了不少靶向治疗的研究，但多数结果不太理想。众所周知，很多信号通路都可以促进肿瘤的生长，阻断其中一个，但是其他通路依然活跃。所以，耐药在靶向治疗中非常常见，甚至比传统化疗更常见。所以靶向治疗最终是否获益仍然是一个具有争议的问题。

Meyers 教授：关于靶向治疗耐药的问题，我们正在开展相关的体内体外研究。这是个复杂的问题，需要很长的时间以及进行大量的工作，但是我们对靶向治疗的前景还是充满信心的。

本次线上会议还对中肿的两个复发难治儿童肉瘤的病例进行了热烈的讨论，特别是拉罗替尼（larotrectinib）成功治疗了一例NTRK融合基因阳性的患者，Dr.Meyers 给予高度评价，他认为这是所有医生的梦想。